免疫耐受与自身免疫¶

B 细胞受体（B-cell receptor，BCR）和 T 细胞受体（T-cell receptor，TCR）由随机重排产生，能够识别自身成分的克隆因此必然出现在发育中的淋巴细胞库里。骨髓和胸腺的中央耐受、成熟淋巴细胞的内在制动、调节性细胞以及各组织的局部环境共同约束这些克隆。免疫耐受是针对特定抗原、细胞状态和呈递情境形成的低反应状态，免疫系统对其他目标仍可保持反应能力。

当若干检查点同时变得宽松，自身反应性克隆才可能取得帮助、扩增并把免疫效应持续施加于组织。这个过程还受到人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）与其他易感基因、感染或损伤造成的炎症背景、靶组织自身状态以及反馈放大的影响。自身免疫病通常由多个耐受检查点与组织条件共同失衡形成。

中央耐受与初始受体库¶

B 细胞中央耐受¶

未成熟 B 细胞在骨髓中以新形成的 BCR 接触当地可见的自身抗原。强烈、持续地结合多价自身抗原可使细胞重新启动轻链基因重排，以另一条轻链改写结合面；受体编辑仍未解除反应性时，细胞可发生克隆删除。可溶性抗原、较弱信号或不同发育阶段还可能诱导无反应状态，使细胞存活却降低 BCR 表达和后续激活能力。抗原密度、可达性、BCR 亲和力与信号时程共同分配这些结局，中央耐受因此是概率性的多级筛选。¹

骨髓中可供筛选的自身抗原受到组织分布和分子构象限制，低亲和或只识别特定组织、修饰状态的克隆仍可能离开。随后发生的体细胞高变还会在外周产生新的自身反应性 BCR。成熟 B 细胞因而需要在进入滤泡、取得 T 细胞帮助和通过生发中心选择时继续接受检查。

T 细胞中央耐受¶

胸腺皮质先保留能够以适当强度读取自身肽—MHC 的 T 细胞，使成熟 TCR 库取得 MHC 限制。随后，髓质胸腺上皮细胞和树突状细胞展示更广的自身抗原；AIRE、FEZF2 等程序使许多外周组织限制性蛋白在胸腺中表达，细胞间抗原转移又扩展了可供检查的肽。对这些配体产生过强信号的胸腺细胞多被删除，部分 CD4 细胞则在特定信号窗口进入 FOXP3\(^+\) 调节性 T 细胞（Treg）谱系。²

胸腺呈递覆盖广泛的自身抗原，但各组织随年龄、代谢、感染和翻译后修饰产生的状态超出这一覆盖范围。信号强度低于删除阈值的自身反应性 T 细胞也可通过选择。中央耐受由此显著降低初始库的自身反应风险，外周检查点继续约束保留下来的克隆；发育过程的详细次序见淋巴细胞发育与受体多样性。

外周耐受的情境控制¶

T 细胞无反应、删除与忽略¶

稳态组织中的自身抗原可由树突状细胞持续取得并呈递，但这些呈递细胞通常缺少感染时的强烈共刺激和炎症细胞因子。初始 T 细胞只接收到持续 TCR 信号而缺少合适 CD28 等协同时，可进入无反应程序：受体仍能结合配体，细胞却难以产生 IL-2、增殖或获得完整效应功能。反复刺激还可通过 BIM、Fas 等死亡通路删除部分克隆，低量、低亲和或空间上难以遇到的抗原则可能维持免疫忽略。无反应是细胞内建立的低反应状态，免疫忽略源于抗原接触或信号低于激活阈值，二者需要分别判断。³

CTLA-4、PD-1 等抑制性受体与磷酸酶、代谢限制和转录程序共同提高持续激活的门槛。它们在抗原识别之后根据共刺激、组织和时间背景调整输出，也参与限制感染、肿瘤或慢性刺激下的反应。细胞是否已经耐受，需要结合抑制性受体、功能状态和刺激史判断。

Treg 介导的外在调节¶

胸腺来源和外周诱导的 Treg 以自身或环境抗原特异性 TCR 定位到相应呈递场所，再通过 CTLA-4 调低抗原呈递细胞的 CD80／CD86、利用高表达 CD25 改变 IL-2 可用性，并在特定组织释放 IL-10、TGF-\(\beta\) 等因子。它们还能取得与效应细胞相似的归巢程序，在同一微环境中限制反应扩展。Treg 因而提供可影响多个邻近克隆的“显性”耐受，补足逐个删除或无反应难以覆盖的范围。⁴

FOXP3 是稳定 Treg 身份的核心转录因子，抑制功能的判定还需结合表达稳定性和功能证据。Treg 数量、稳定性、抗原特异性、组织到达能力以及与效应细胞的相对状态都影响真实调节结果；其一般效应装置与T 细胞激活与效应相接。

B 细胞外周耐受¶

进入外周的自身反应性 B 细胞可因持续 BCR 占用而保持无反应，也可能在 BAFF 等生存资源竞争中处于劣势或被排除在适宜滤泡位置之外。蛋白自身抗原通常还要求同源 CD4 T 细胞提供 CD40L 和细胞因子；中央和外周 T 细胞耐受使这类帮助稀少，BCR 结合因而较难形成持久抗体应答。Fc\(\gamma\)RIIB 等抑制性受体又能在免疫复合物同时连接 BCR 时提高激活门槛。⁵

生发中心中的体细胞高变可能让原本安全的克隆取得自身反应性，因此选择还需清除缺少合适 Tfh 帮助或持续受到自身抗原不利信号的变体。若自身抗原供应、Tfh 帮助、清除装置或抑制受体失衡，已经转换类别和高变的自身反应性 B 细胞便可形成记忆细胞与长寿命浆细胞，把一次失控固化为长期自身抗体来源。⁶

组织环境与局部耐受¶

有些自身抗原因低丰度、特定发育时期或解剖位置而很少被循环淋巴细胞遇到，形成免疫忽略。眼、脑、睾丸等传统上称为“免疫赦免”部位，血—组织屏障、抗原引流路线、细胞进入门槛、局部抑制因子和驻留免疫细胞共同降低这些组织的破坏性炎症；感染或损伤改变条件后，免疫细胞仍能进入并产生病理。因此，免疫赦免描述的是相对的组织调控组合。⁷

肠道每天接触食物与共生微生物，肝脏持续接收门静脉带来的营养和微生物产物。稳态下的抗原递送、TGF-\(\beta\)、视黄酸、IL-10、Treg 和非炎症性清除共同使这些外源抗原偏向耐受；屏障破坏或先天警报增强则可把同一接触转为效应反应。这里形成的是对特定抗原和组织情境的主动调节，详细过程见屏障与黏膜免疫及肠—肝轴。

自身免疫的遗传与环境条件¶

HLA 与免疫调节基因¶

许多自身免疫病具有多基因遗传结构。HLA 等位基因改变哪些自身肽能够稳定呈递、TCR 以何种构型接触肽—HLA，以及哪些克隆在胸腺或外周获得信号；不同等位基因可对某种疾病增加风险，也可对另一感染或免疫病产生不同方向的影响。PTPN22、CTLA4、细胞因子信号、核酸感知、补体和细胞清除等通路中的变异，还可在受体阈值、共刺激、Treg、B 细胞选择或组织炎症多个节点积累小效应。遗传易感改变发病概率，个体结局还取决于环境和组织条件。⁸

少数单基因病揭示了关键控制点。AIRE 功能缺陷会缩小胸腺对组织限制性抗原的展示并造成多器官自身免疫，FOXP3 缺陷则破坏 Treg 稳定程序；CTLA4、FAS 和其他免疫调节基因的致病变异也可同时造成淋巴增殖、自身免疫与感染易感。这些高外显率疾病说明某个节点可以成为瓶颈，但多数常见自身免疫病仍是多个遗传与环境因素的组合。⁹

感染、损伤与抗原变化¶

感染可使树突状细胞上调共刺激和炎症因子，让原本在稳态呈递的自身肽进入更有利于效应分化的背景。细胞死亡释放核酸、胞内蛋白和组织限制性成分，氧化、瓜氨酸化、切割或其他修饰又可能形成此前稀少的新表位。屏障损伤、吸烟、紫外线、药物、激素与微生物群等因素在不同疾病中可改变这些过程，每一种关联都需要疾病特异的流行病学和机制证据。

外来抗原与自身表位若在结构上足够相似，同一 BCR 或 TCR 可能发生交叉识别，这称分子模拟。序列相似或体外交叉结合可提出候选机制，进一步的因果判断需要证明相应克隆在人体暴露后扩增、到达靶组织并造成病变。感染也可通过旁观者激活、细胞因子放大、组织损伤和潜伏抗原释放推动疾病，需要与分子模拟分别检验。¹⁰

组织损伤与自身反应放大¶

初始反应攻击一个优势表位后，受损细胞释放更多分子，抗原呈递细胞便可把同一蛋白的其他表位或同一组织中其他蛋白送入淋巴结。随后出现的新克隆反应称表位扩展，可发生于同一分子内部，也可跨越不同分子。它使疾病在启动因素减弱后仍能扩大，并造成患者之间靶抗原谱和器官表现的差异；较宽的自身抗体谱记录了扩展结果，无法单独追溯最初的启动表位。¹¹

自身抗体与自身核酸形成的免疫复合物还能同时连接 BCR、Fc 受体和内体 TLR，诱导 I 型干扰素并进一步促进 B、T 细胞反应。生发中心或炎症组织中的异位淋巴样结构持续提供 Tfh 帮助、体细胞高变和浆细胞输出，组织损伤—抗原释放—先天感知—适应性扩增由此形成反馈环。免疫复合物既可被补体帮助清除，也可在沉积并激活补体后造成局部损伤；早期经典途径成分缺陷因清除不足而增加系统性红斑狼疮风险，体现了同一系统的保护与致病两面。¹²

自身免疫的效应模式¶

器官特异性和系统性描述疾病分布的两个方向，其效应机制可以交叉。Graves 病中的抗体持续激动 TSH 受体，重症肌无力中的抗体可阻断、促使内化或经补体损伤神经肌接头的乙酰胆碱受体；这些抗体主要改变特定细胞表面分子的功能。1 型糖尿病则以针对胰岛 \(\beta\) 细胞的 T 细胞反应和逐渐丧失细胞量为核心，自身抗体常提供疾病进程标志。系统性红斑狼疮中，针对核酸及核蛋白的抗体形成免疫复合物，可在肾、皮肤、血管等位置连接 Fc 受体、补体和核酸感知通路。¹³

自身抗体可直接致病，也可作为相关克隆活动和疾病分型的标志。低水平自身抗体可见于健康人、感染后或单纯组织损伤时；有些抗体直接转移即可重现受体阻断、激动或组织损伤。临床诊断因此要把抗体的特异度、滴度或功能与症状、器官损伤和其他检测结合，一次阳性读出只构成其中一项证据。¹⁴

免疫缺陷与自身免疫也可以同时存在。细胞清除、凋亡、Treg、共同刺激或 B 细胞选择的缺陷可能一方面削弱病原控制，另一方面让自身抗原持续暴露或自身反应性克隆失去约束。免疫缺陷从感染表型和受损层级展开这种并存关系；自身免疫则可理解为保护性免疫装置对错误抗原、位置或时程的持续反应。

参考资料与延伸阅读¶

• Murphy K, Weaver C, Berg LJ. Janeway's Immunobiology. 10th ed. W. W. Norton, 2022.
• Goodnow CC, Sprent J, Fazekas de St Groth B, Vinuesa CG. Cellular and genetic mechanisms of self tolerance and autoimmunity. Nature. 2005;435:590–597.
• Klein L, Kyewski B, Allen PM, Hogquist KA. Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see (and don't see). Nature Reviews Immunology. 2014;14:377–391.
• ElTanbouly MA, Noelle RJ. Rethinking peripheral T cell tolerance: checkpoints across a T cell's journey. Nature Reviews Immunology. 2021;21:257–267.
• Ohkura N, Sakaguchi S. Transcriptional and epigenetic basis of Treg cell development and function. Cell Research. 2020;30:465–474.
• Dendrou CA, Petersen J, Rossjohn J, Fugger L. HLA variation and disease. Nature Reviews Immunology. 2018;18:325–339.
• Vanderlugt CL, Miller SD. Epitope spreading in immune-mediated diseases. Nature Reviews Immunology. 2002;2:85–95.