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免疫缺陷

宿主防御由屏障、补体、吞噬细胞、淋巴细胞和组织环境串联完成。任何一段在数量、定位、识别、信号或效应上明显受损，都可能让原本可以控制的微生物持续复制；感染结局还取决于暴露剂量、解剖结构、年龄和既往治疗。同一种免疫缺陷可以表现为不同感染，同一种感染也可由不同防御断点造成，因而“反复感染”只是进入分析的起点。

免疫缺陷可同时包含防御功能不足和免疫调节失衡。清除凋亡细胞、限制淋巴细胞扩增或维持耐受的环节受损时，感染易感性可以与自身免疫、淋巴组织增生、过敏、自炎症或恶性肿瘤并存。现代“先天免疫错误”（inborn errors of immunity，IEI）概念容纳由遗传变异造成的功能缺失与调节失衡；继发性免疫缺陷则由感染、营养、疾病、器官丢失或治疗等后天因素形成。1

感染谱与防御断点

判断感染是否提示免疫缺陷，需要同时观察病原体、部位、严重度、持续时间和治疗反应。婴儿期机会性感染、持续鹅口疮、慢性腹泻和生长受限提示广泛的细胞免疫问题；反复肺炎、鼻窦炎并伴支气管扩张提示长期清除失败；深部脓肿、伤口炎症不足或少见分枝杆菌病则把注意力引向吞噬细胞或选择性细胞因子通路。感染发生在异常部位、由低毒力微生物引起、需要静脉用药才能控制，或相同病原体清除后很快复发，都比单纯次数更有定位价值。2

解剖和非免疫因素必须并行评估。气道异物、囊性纤维化、纤毛运动障碍、尿路梗阻、皮肤屏障破坏和糖尿病都能造成局部反复感染，其范围与全身性原发免疫缺陷不同。免疫缺陷者也可能因早期抗菌治疗或暴露较少而暂时缺少典型感染，因此家族史、疫苗反应、慢性炎症和既往药物同样属于表型。

抗体缺陷

抗体中和毒素和游离病毒，包被细菌并把它们接入 Fc 受体和补体。抗体生成或功能不足时，带荚膜化脓性细菌较难被调理，反复中耳炎、鼻窦炎和肺炎较常见；某些缺陷还增加贾第虫、肠道病毒或持续呼吸道感染的风险。婴儿在母体 IgG 逐渐消退后才显露自身抗体生成不足，而普通变异型免疫缺陷等疾病也可在儿童后期或成人期出现。3

外周血 B 细胞计数和抗体功能回答不同问题。有些患者几乎没有成熟 B 细胞，有些却保留接近正常的 B 细胞数量，但类别转换、浆细胞分化或特异性抗体形成受损；总 IgG 浓度接近参考范围时，也可能存在对蛋白或多糖抗原的应答缺口。定位因此要结合 B 细胞亚群、免疫球蛋白定量和既往免疫后的特异性抗体。

T 细胞缺陷与联合缺陷

T 细胞既杀伤感染细胞，也用细胞因子和共刺激帮助巨噬细胞、B 细胞与其他效应细胞。严重 T 细胞缺陷会同时削弱细胞内病原控制和抗体应答，因而常表现为病毒、真菌、原虫及其他机会性感染并存。持续口腔念珠菌病、顽固腹泻、肺孢子菌肺炎、生长停滞或减毒活疫苗相关疾病，尤其在婴儿期出现时，需要迅速排查严重联合免疫缺陷（SCID）。4

联合免疫缺陷可形成多种 T、B 和自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）数量组合。受体重排、细胞因子受体、信号、代谢或 DNA 修复的不同缺陷影响的谱系各异，残留细胞也可能缺乏正常功能。新生儿筛查以 T 细胞受体重排删除环（T-cell receptor excision circle，TREC）发现明显的初始 T 细胞生成不足，可以在感染前提示多种 SCID；较轻、迟发或部分功能保留的缺陷仍可能越过筛查阈值。

ADA 缺陷的嘌呤代谢毒性

腺苷脱氨酶 1（ADA1）催化腺苷和脱氧腺苷脱氨，分别生成肌苷和脱氧肌苷。ADA 缺陷时，脱氧腺苷及其磷酸化产物积累，dATP 池扩张会干扰 DNA 复制并促进淋巴细胞凋亡，最终可造成 T、B、NK 细胞减少和体液、细胞免疫共同衰竭。它是全身性嘌呤代谢病，肺、肝、骨骼和神经系统等非淋巴组织也可能受累。5

dATP 对核苷酸还原酶和 DNA 合成的抑制是 ADA-SCID 的一条代谢联系，完整表型还取决于残余 ADA 活性、毒性代谢物水平和细胞凋亡。典型 ADA-SCID 多在婴儿期出现，部分活性可形成迟发的联合免疫缺陷，单纯红细胞 ADA 活性很低甚至可能是无免疫表型的部分缺陷。酶活、红细胞 dATP／总脱氧腺苷核苷酸与双等位基因变异需要彼此印证，单个酶学数值只提供部分严重度信息。

吞噬细胞缺陷

吞噬防御可在不同步骤断裂。中性粒细胞减少首先降低可调用的细胞数量；白细胞黏附缺陷妨碍细胞离开血流到达感染灶，可出现脐带脱落延迟、伤口愈合差和明显白细胞增多却少有脓液；慢性肉芽肿病保留吞噬，却因 NADPH 氧化酶功能受损而不能正常完成氧化爆发。后者常见深部细菌或真菌感染和肉芽肿性炎症，具体微生物谱还受残余氧化能力、预防用药和暴露环境影响。6

中性粒细胞数量、组织迁移和吞噬杀伤需要分层评估。血细胞计数回答细胞是否存在，黏附分子和趋化研究回答能否到达，二氢罗丹明流式检测等氧化爆发试验读取 NOX2 通路功能；吞噬、溶酶体运输和颗粒释放还可能各有独立缺陷。反复脓肿的病因定位也需结合这些功能证据。

补体与选择性先天免疫缺陷

补体成分所在位置决定易感模式。C3 或近端放大严重受损会同时削弱调理、炎症募集和终末途径，常见带荚膜细菌感染；C5—C9 等终末成分以及 properdin 等相关缺陷尤其增加侵袭性 Neisseria 感染风险。C1q、C2、C4 等经典途径早期成分还参与凋亡细胞和免疫复合物清除，其缺陷可同时表现为感染与狼疮样自身免疫。功能筛查用 CH50 和 AH50 分别读取经典／终末与替代／终末通路，再据两者组合定位具体成分。7

某些先天免疫错误主要揭示一条对特定病原特别关键的通路。IL-12—IFN-\(\gamma\) 轴缺陷可形成对环境分枝杆菌、卡介苗或部分沙门菌的选择性易感；TLR3 通路缺陷可突出表现为单纯疱疹病毒脑炎；IL-17 相关缺陷可表现为慢性皮肤黏膜念珠菌病。这样的病原体—通路对应关系是强线索，同一路径的不同变异、外显率和暴露史会进一步改变表型。8

先天免疫错误中的免疫失调

先天免疫错误可以先以自身免疫性血细胞减少、早发肠病、湿疹、反复发热、淋巴结或脾脏持续增大、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症及特定肿瘤出现，感染史可能并不突出。原因包括调节性 T 细胞、细胞死亡、细胞毒颗粒释放、核酸感知或淋巴细胞信号的失衡；这些缺陷一面降低有效清除，一面延长炎症或放行自身反应性克隆。免疫缺陷与免疫耐受破坏因而可以来自同一分子节点。

遗传结果也需要功能表型约束。同一基因的功能缺失与功能增强变异可能进入不同疾病类别，体细胞变异和抗细胞因子自身抗体还可造成类似单基因病的“表型模拟”。IUIS 分类要求把临床表现、基本免疫表型、变异致病证据和细胞功能联系起来；意义未明变异需继续结合表型与功能证据解释。

继发性免疫缺陷

继发性免疫缺陷在成人中更常见，可为暂时、可逆或持久状态。营养不良会同时影响屏障更新、补体和细胞生成；肾病综合征、蛋白丢失性肠病或大面积烧伤可丢失免疫球蛋白和其他血浆成分；白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及骨髓衰竭既改变正常细胞生成，也扰乱抗体和细胞免疫。早产、脾切除、肾或肝功能衰竭等情境还会改变不同防御层。9

药物和治疗造成的缺陷具有可预测的靶层。糖皮质激素和广泛免疫抑制剂改变多个细胞网络，细胞毒化疗抑制造血，抗 CD20 抗体和 B 细胞成熟抗原靶向治疗可造成持续抗体缺陷，造血干细胞或实体器官移植则叠加预处理、免疫重建和抗排斥治疗。停药后能否恢复取决于细胞谱系更新、药物持续时间和基础疾病；医源性缺陷也可严重或持久。

HIV 感染与 CD4 网络衰竭

人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）以 CD4 及相应趋化因子受体进入易感细胞，持续感染会造成 CD4 T 细胞数量下降、功能紊乱和淋巴组织结构损伤。CD4 T 细胞协调巨噬细胞、B 细胞和 CD8 T 细胞应答，其损失会使多条抗胞内病原和抗体应答网络逐步失去协作。获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS）是未经有效控制的 HIV 感染进展到特定严重免疫缺陷或相关疾病的临床阶段。10

抗逆转录病毒治疗抑制病毒复制后，多数人的 CD4 T 细胞会逐步恢复，机会性感染风险也随之下降；开始治疗较晚、初始 CD4 数量很低或合并其他疾病者可能在病毒持续受抑时仍恢复不足。因此 HIV 核酸载量与 CD4 计数回答不同问题：前者主要读取复制控制，后者及临床表现反映免疫重建程度。

筛查、功能与遗传定位

实验评估应从最可能受损的层级开始，并同时寻找继发原因。全血细胞计数和分类可发现淋巴细胞、中性粒细胞或其他血细胞减少；外周血涂片补充形态线索；IgG、IgA、IgM 定量与既往疫苗抗原的特异性抗体读取体液免疫；肝肾功能、白蛋白、营养评估、蛋白电泳和 HIV 检测可暴露常见继发背景。年龄、急性感染、输血、免疫球蛋白替代和免疫抑制治疗都会改变结果，异常值需要放回采样情境解释。11

第二层检测回答“细胞是否在场以及能否工作”。流式细胞术区分 T、B、NK 细胞及必要亚群，淋巴细胞增殖试验读取刺激后的功能，疫苗前后特异性抗体比较抗体生成，二氢罗丹明试验读取中性粒细胞氧化爆发，CH50／AH50 定位补体通路。遗传检测适合在临床与功能表型已经成形时确认病因、解释遗传方式并指导家系评估；阴性结果可能来自未覆盖的结构变异、非编码区、体细胞嵌合或尚未知基因，已经证实的功能缺陷仍需独立解释。

防御断点与干预层级

治疗先控制活动性感染并尽可能移除继发原因，再按缺失功能降低未来风险。抗菌预防、免疫接种策略和暴露管理改变病原进入与扩增机会；免疫球蛋白替代补回部分抗体效应，T 细胞、吞噬细胞或补体缺陷则需要其他对应方案；严重 T 细胞缺陷者还需避免可复制的减毒活疫苗。造血干细胞移植可重建多种造血来源细胞，ADA 酶替代、基因修饰造血干细胞及特定靶向药则适用于相应分子缺陷。具体检测性能见免疫检测，干预的机制和证据边界见免疫干预。

参考资料与延伸阅读

  • Murphy K, Weaver C, Berg LJ. Janeway's Immunobiology. 10th ed. W. W. Norton, 2022.
  • Bousfiha AA, Jeddane L, Moundir A, et al. The 2024 update of IUIS phenotypic classification of human inborn errors of immunity. Journal of Human Immunity. 2025;1:e20250002.
  • Poli MC, Aksentijevich I, Bousfiha AA, et al. Human inborn errors of immunity: 2024 update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. Journal of Human Immunity. 2025;1:e20250003.
  • Oliveira JB, Fleisher TA. Laboratory evaluation of primary immunodeficiencies. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010;125:S297–S305.
  • Durandy A, Kracker S, Fischer A. Primary antibody deficiencies. Nature Reviews Immunology. 2013;13:519–533.
  • Herman KE, Tuttle KL. Overview of secondary immunodeficiency. Allergy and Asthma Proceedings. 2024;45:347–354.
  • Hershfield M, Tarrant T. Adenosine Deaminase Deficiency. GeneReviews. Updated 2025.

  1. 先天免疫错误涵盖感染易感、免疫失调、自炎症、过敏、骨髓衰竭和恶性肿瘤等表型，参见 Poli 等 IUIS 2024 classification update及 Bousfiha 等 IUIS phenotypic classification。 ↩

  2. 从病原体、部位、严重度、发生年龄和非感染表型建立免疫缺陷假设的临床框架，参见 Bousfiha 等的 IUIS 表型决策树；分层防御的一般原理见 NCBI Bookshelf Failures of Host Defense Mechanisms。 ↩

  3. 抗体缺陷的 B 细胞内在／外在机制、感染与非感染表型，参见 Durandy、Kracker 和 Fischer Primary antibody deficiencies；抗体效应接口见B 细胞与抗体应答。 ↩

  4. 联合免疫缺陷的临床与基本免疫表型分类，参见 Bousfiha 等的 IUIS 表型分类；T 细胞帮助和杀伤网络见T 细胞激活与效应。 ↩

  5. ADA1 缺陷的代谢物积累、淋巴细胞毒性、表型谱和检测边界，参见 Hershfield、Tarrant Adenosine Deaminase Deficiency。 ↩

  6. 中性粒细胞数量、黏附、趋化和氧化杀伤缺陷的表型决策树，参见 Bousfiha 等的 IUIS 表型分类；正常吞噬过程见固有免疫识别与炎症。 ↩

  7. 各补体通路缺陷的感染、自身免疫表型和 CH50／AH50 定位，参见 Poli 等的 IUIS 分类及 Oliveira、Fleisher Laboratory evaluation of primary immunodeficiencies；级联机制见补体系统。 ↩

  8. 分枝杆菌、病毒和真菌选择性易感所对应的内在／先天通路，参见 Bousfiha 等 IUIS 表型分类中的“Defects in intrinsic and innate immunity”决策树。 ↩

  9. 营养、蛋白丢失、恶性肿瘤、慢性感染、药物和治疗等继发原因，参见 Herman、Tuttle Overview of secondary immunodeficiency及 Pourshahnazari 等 Secondary Immunodeficiency。 ↩

  10. HIV 以 CD4 和 CCR5／CXCR4 共受体进入细胞，参见 NIH Coreceptor；CD4 T 细胞协调巨噬细胞、B 细胞与 CD8 T 细胞，HIV 通过破坏这一细胞群削弱免疫网络，见 NIH CD4 T Lymphocyte，病毒抑制后的恢复边界见 NIH Suboptimal CD4 Cell Recovery。 ↩

  11. 从血细胞与免疫球蛋白筛查进入淋巴细胞亚群／功能、特异性抗体、氧化爆发和补体功能检测，参见 Oliveira、Fleisher 的实验评估综述及 Devonshire、Makhija Approach to primary immunodeficiency。 ↩

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