补体系统¶

补体是一套由可溶性蛋白、膜蛋白和细胞受体组成的受控蛋白水解网络。多数核心成分以酶原或无活性的前体形式存在于血浆和组织液，肝细胞是重要来源，免疫细胞、上皮和其他组织细胞也可局部合成部分成分。它们一旦在合适表面依次激活，便把最初的少量识别事件放大为表面标记、炎症信号和终末膜攻击。¹

“补体”这个名称来自它能够补充抗体的杀菌作用，这套系统也能在适应性免疫形成前启动。凝集素途径和替代途径可直接响应微生物表面，经典途径的 C1q 也能识别某些微生物、凋亡细胞和急性期蛋白形成的复合物。抗体则把高特异性的识别接入既有补体效应网络。

靶表面的级联与局部放大¶

补体裂解通常产生一个较小的可溶片段和一个较大的活性片段。C3、C4 的大裂解片段会暴露反应性硫酯，可与附近表面的羟基或氨基形成共价键；没有及时结合的分子很快被水解或调节蛋白灭活。活性酶复合物也寿命有限。短寿命与共价沉积共同把识别、放大和效应集中在起始表面附近。²

补体名称按发现次序而非反应次序排列，理解级联的核心是追踪复合物的组成与功能。按照国际补体学会（International Complement Society，ICS）与国际免疫学会联合会（International Union of Immunological Societies，IUIS）认可的裂解片段命名，较小片段为 a，较大片段为 b，因此 C2 的酶性大片段写作 C2b，经典和凝集素途径的 C3 转化酶写作 C4b2b。许多教材和论文仍沿用历史名称 C2a 与 C4b2a；两套写法指向同一复合物。³

三条启动途径的识别装置¶

三条途径的差异集中在怎样把靶表面转化为第一批 C3 转化酶。经典与凝集素途径共用 C4、C2 形成的转化酶，替代途径使用因子 B 和因子 D；此后产生的 C3b、C3a、C5a 与终末成分进入共同效应网络。⁴

经典途径把抗体与先天效应相接¶

经典途径的高效启动通常要求 IgM 或合适亚类的 IgG 先与表面抗原结合，使 Fc 的空间排列允许 C1q 的多个球状头同时接触。C1r 随后自激活并进一步激活 C1s。C1s 先裂解 C4，使 C4b 固定在附近表面，再裂解与 C4b 结合的 C2，留下具有蛋白酶活性的 C4b2b。经典途径因此把抗体的抗原特异性转换为大规模 C3 沉积；C1q 对非抗体配体的识别又使它同时保有固有免疫和稳态清除功能。

凝集素途径读取表面糖链排列¶

甘露糖结合凝集素（mannose-binding lectin，MBL）、纤维胶凝蛋白（ficolin）以及其他胶原凝集素（collectin）识别糖残基的种类、密度和空间排列。脊椎动物细胞表面的末端糖链与调节蛋白使同类级联受到限制。识别分子聚集后，相关的 MBL 相关丝氨酸蛋白酶（MBL-associated serine protease，MASP）切割 C4 与 C2，生成与经典途径相同的 C3 转化酶。两条途径拥有不同入口，在 C4b2b 处合流。

替代途径持续试探表面是否允许放大¶

C3 内部硫酯会以低速自发水解，形成 C3(H₂O)。它结合因子 B 后，因子 D 切割 B，形成少量液相 C3 转化酶并产生第一批 C3b。C3b 若固定到缺乏有效调节的表面，可继续结合因子 B，经因子 D 切割形成 C3bBb；properdin 在多种情境下稳定这一复合物。落在宿主细胞上的 C3b 则通常迅速被因子 H、因子 I 和膜调节蛋白处理。

替代途径既能独立启动，也能放大经典和凝集素途径已经产生的 C3b。最初入口可能由抗体或 MBL 提供，后续的大部分 C3 沉积仍可来自 C3bBb 正反馈；三条途径由此在共同放大回路中相接。⁵

C3 与 C5 转化酶把级联分配给多种效应¶

C4b2b 和 C3bBb 都裂解 C3，释放 C3a，并让 C3b 固定在附近表面。新生 C3b 一部分直接成为调理标记，一部分与原有 C3 转化酶结合，使其取得有效裂解 C5 的能力：经典／凝集素途径形成 C4b2bC3b，替代途径形成 C3bBbC3b。C5 被裂解为可溶的 C5a 与留在表面启动终末途径的 C5b。三条启动途径由此共享三个主要结果：C3 片段介导的标记和受体识别、C3a／C5a 介导的炎症调节，以及 C5b-9 介导的膜作用。

C3 片段标记吞噬对象与免疫复合物¶

C3b 包被能显著提高颗粒被吞噬细胞捕获的概率。因子 I 进一步把 C3b 切为 iC3b 后，该片段失去组装替代途径转化酶的能力，却仍能由 CR3、CR4 等受体识别并促进吞噬。这种转换把“继续放大”的标记改写为“可以清除”的标记，使级联关闭与颗粒移除能够同时发生。吞入后的杀伤过程见吞噬与胞内杀伤。⁶

人红细胞表面的补体受体 1（complement receptor 1，CR1）可结合带有 C3b／C4b 的可溶性免疫复合物，将其运到肝和脾，由巨噬细胞取走而红细胞继续循环。这是旧教材所称“免疫黏附”的重要含义，红细胞承担转运而非主动吞噬。血细胞侧的结构与循环背景见红细胞的补体复合物转运。C3 进一步降解形成的 C3d 还可结合 B 细胞共受体 CR2（CD21），与 CD19、CD81 协同降低相应 B 细胞受体（B-cell receptor，BCR）信号阈值；滤泡树突状细胞的补体受体则帮助保留抗原复合物。补体因此也影响抗体应答的启动和选择。

C3a 与 C5a 把表面反应传给周围细胞¶

C3a、C5a 离开激活表面后，分别经 C3aR 和 C5aR 等 G 蛋白偶联受体作用于髓系细胞、肥大细胞、内皮及其他细胞。C5a 具有很强的白细胞趋化和激活能力，可促进中性粒细胞黏附、迁移、颗粒效应和吞噬；C3a 的作用更依赖组织和状态。二者常称过敏毒素，但它们的生理功能不限于过敏反应。C4a 是否具有独立而有意义的过敏毒素活性仍有争议，当前受体和炎症主线以 C3a、C5a 为核心。⁷

这些可溶片段把微米尺度的表面酶反应扩展到组织尺度：提高局部血管通透性、改变内皮和肥大细胞状态，并与趋化因子共同募集效应细胞。它们在局部有助于集中防御，进入全身或持续过量产生时也会参与内皮损伤和器官功能障碍；完整的组织炎症与全身反应见炎症与发热。

C5b-9 在部分靶膜上组装孔道¶

C5b 依次结合 C6、C7、C8，并招募多个 C9，形成终末补体复合物 C5b-9，即膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）。复合物插入脂质双层并破坏离子和水的稳态，对某些革兰阴性菌尤其重要。厚细胞壁、荚膜、外膜结构、膜修复和宿主调节都会改变靶标敏感性，因而 MAC 的效力具有靶标选择性。终末成分缺陷突出增加奈瑟菌感染风险，也从人体证据界定了其主要防御范围。⁸

宿主调节把放大限制在合适表面¶

宿主表面的补体保护由反应寿命、表面糖链和多层调节器共同完成。C1 抑制物（C1 inhibitor，C1-INH）限制活化的 C1r／C1s 及相关 MASP；C4b 结合蛋白促进液相和表面 C4b 的失活。替代途径中，因子 H 偏好结合带有宿主糖胺聚糖或唾液酸环境的 C3b，与因子 B 竞争并加速 C3bBb 解离；因子 I 则在因子 H、CR1 或 CD46 等辅因子协助下切割 C3b、C4b。⁹

膜上的 CR1、CD46 和 CD55 分别提供因子 I 辅因子活性或促进转化酶解离，CD59 阻止 C9 继续聚合。可溶性的玻连蛋白（vitronectin）、簇集蛋白（clusterin）等还限制游离终末复合物插入旁邻细胞。调节系统通过缩短酶复合物寿命、转换沉积片段的功能，提高补体在宿主表面继续放大的门槛。

缺陷与过度激活揭示不同节点的任务¶

补体异常的表型取决于受损节点。C1q、C1r／s、C2、C4 等经典途径早期成分缺陷常同时带来荚膜菌感染和系统性红斑狼疮样自身免疫风险，反映经典途径在免疫复合物、凋亡细胞和微生物清除中的双重作用。C3 或因子 I、因子 H 等关键调节成分异常可造成广泛调理不足、补体消耗和肾脏损伤；properdin、因子 B／D 及 C5—C9 终末成分缺陷则特别提示侵袭性奈瑟菌感染。¹⁰

调节不足也会让补体攻击宿主。替代途径调节基因或自身抗体异常可参与非典型溶血尿毒综合征与 C3 肾小球病；造血克隆的 PIGA 突变使糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚定的 CD55、CD59 缺失，造成阵发性睡眠性血红蛋白尿中的补体敏感性溶血。C1-INH 缺陷所致遗传性血管性水肿主要由接触系统失控产生的缓激肽介导，补体成分消耗是相关实验线索，其机制区别于组胺或 MAC 介导的反应。¹¹

临床实验常用总补体溶血活性（total hemolytic complement，CH50）检查从经典途径到终末途径的整体溶血能力，用替代途径溶血活性（alternative pathway hemolytic complement，AH50）检查替代途径到终末途径的功能。二者的组合能把缺陷大致定位到入口或共同末端，再用单个成分浓度、活化片段和遗传检测细化。补体治疗也遵循节点逻辑：阻断 C1s、C3、C5、C5a 受体或替代途径因子会产生不同的获益与感染风险。¹²

病原体借用宿主制动器延缓清除¶

补体对表面化学和调节因子的依赖也给病原体留下选择空间。荚膜和长 O 抗原可减少有效 C3 沉积或让 MAC 远离外膜；多种细菌以表面蛋白招募宿主因子 H、C4b 结合蛋白或 vitronectin，把本应保护宿主的制动器带到自身表面。另一些病原体分泌补体蛋白酶、阻断 C3／C5 转化酶，或干扰 C9 聚合。¹³

这些策略通常降低特定步骤的效率，宿主还可借抗体、吞噬、细胞免疫和屏障反应施加其他压力。病原结构、感染区室与逃逸代价见免疫逃逸改变感染窗口；病原体利用补体节点的方式由其表面结构和感染环境决定。

补体结合试验测量剩余溶血能力¶

经典的补体结合试验把待测抗原、待测血清和定量外源补体先行孵育，再加入抗体致敏的绵羊红细胞作为指示系统。若第一阶段形成了能消耗补体的抗原—抗体复合物，第二阶段便没有足够补体裂解指示红细胞，“不溶血”反而判为阳性；若补体仍游离，指示红细胞溶血，结果为阴性。¹⁴

这项历史方法利用经典途径和终末溶血作为间接读出；补体在体内还有非抗体入口与多类非溶血效应。现代免疫检测的灵敏度、特异度与对照逻辑见免疫检测。

参考资料与延伸阅读¶

• Murphy K, Weaver C, Berg LJ. Janeway's Immunobiology. 10th ed. W. W. Norton, 2022.
• Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD. Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis. Nature Immunology. 2010;11:785–797.
• Merle NS, Church SE, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT. Complement System Part I—Molecular Mechanisms of Activation and Regulation. Frontiers in Immunology. 2015;6:262.
• Brodszki N, Frazer-Abel A, Grumach AS, et al. European Society for Immunodeficiencies (ESID) and European Reference Network on Rare Primary Immunodeficiency, Autoinflammatory and Autoimmune Diseases (ERN RITA) Complement Guideline: Deficiencies, Diagnosis, and Management. Journal of Clinical Immunology. 2020;40:576–591.
• Abreu AG, Barbosa AS. How Escherichia coli circumvent complement-mediated killing. Frontiers in Immunology. 2017;8:452.