肿瘤免疫¶

肿瘤来自自身细胞，却在突变、异常分化和持续选择中改变了可被免疫系统读取的分子。抗原是否形成、肽—HLA 复合物能否呈现、效应细胞能否进入病灶，以及靶细胞能否抵抗杀伤，共同决定免疫压力对肿瘤的影响。

肿瘤抗原的形成与呈递连接免疫监视、免疫编辑和肿瘤微环境，也说明检查点阻断为何依赖已有抗原、呈递和效应链。遗传上不同的生理组织如何触发免疫反应见移植免疫，具体干预平台和临床证据评价见免疫干预。

肿瘤抗原的形成与呈递¶

肿瘤免疫应答从可识别抗原开始。体细胞突变、插入缺失和基因融合可产生正常组织缺少的新抗原；致癌病毒蛋白也可提供外源序列。分化抗原、癌—睾丸抗原和异常高表达的自身蛋白具有一定正常组织表达，却能在表达范围或免疫耐受程度改变时成为靶标。抗原的可见性由蛋白表达、蛋白酶体加工、肽转运、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）结合以及肿瘤细胞表面呈递共同决定。¹

死亡或受损肿瘤细胞释放的抗原可被树突状细胞摄取并交叉呈递，在引流淋巴结中启动 CD8 T 细胞；CD4 T 细胞帮助、炎症信号和共刺激决定克隆扩增与记忆质量。效应 CD8 T 细胞进入肿瘤后，经 T 细胞受体（T-cell receptor，TCR）识别相应肽—HLA I 复合物，再以穿孔素—颗粒酶或死亡受体通路定向杀伤。自然杀伤细胞（natural killer cell，NK cell）可感知 HLA I 降低和应激配体，抗体还可通过 Fc 受体募集 NK 细胞或髓系细胞。抗原形成、呈递、细胞进入和杀伤能力共同决定这一网络能否控制肿瘤。

免疫监视与免疫编辑¶

免疫监视描述免疫系统识别并限制新生转化细胞的能力。免疫编辑进一步指出，免疫压力在清除肿瘤细胞的同时也会选择肿瘤组成。其经典框架包括清除、平衡和逃逸：早期免疫效应可清除部分转化细胞；未被清除的群体在持续压力下维持低水平生长或休眠，同时积累遗传和表观遗传差异；最终，抗原性较低、呈递受损或更能塑造抑制环境的亚克隆可能扩增为临床可见肿瘤。²

这三个过程是解释选择关系的模型，与临床分期属于不同分类体系。一个肿瘤内部可以同时存在被 T 细胞识别的区域、暂时受控的亚克隆和已经逃逸的细胞群。免疫原性强的亚克隆被优先删除后，残余群体的抗原异质性会增加复发和治疗耐药的机会；相反，多个肿瘤细胞共同携带且稳定呈递的克隆性抗原，更有机会成为广泛而持久的靶点。

肿瘤免疫逃逸与微环境¶

肿瘤可在识别链条的不同位置降低可见度。抗原丢失、\(\beta_2\)-微球蛋白或 HLA I 缺陷、TAP 与其他加工装载环节异常，会减少 T 细胞可读的肽—HLA 复合物；干扰素信号缺陷可削弱抗原呈递和生长抑制；死亡通路改变则让已经被识别的细胞仍能抵抗杀伤。HLA I 降低可能增加 NK 细胞压力，但肿瘤还可改变应激配体、分泌抑制因子或招募抑制细胞，使一种逃逸代价被另一层机制补偿。

效应细胞能否到达靶区同样关键。异常血管、致密基质和趋化因子格局可把 T 细胞排除在肿瘤巢外；缺氧、酸化、腺苷和营养竞争会降低其持续效应。调节性 T 细胞、髓源抑制性细胞及部分肿瘤相关巨噬细胞可通过 TGF-\(\beta\)、IL-10、精氨酸代谢或抑制性配体等途径限制反应。髓系细胞状态具有连续性和组织依赖性，不同巨噬细胞群可发挥促肿瘤或抗肿瘤作用。³

免疫检查点与治疗反应¶

免疫检查点是维持耐受、限制组织损伤和终止应答的重要制动。CTLA-4 主要在 T 细胞启动和共刺激竞争阶段限制扩增；PD-1 与其配体则常在持续抗原刺激的外周组织中降低 TCR 和共刺激信号。肿瘤细胞及其周围髓系细胞可以表达 PD-L1，其中一部分由 IFN-\(\gamma\) 诱导，形成对正在发生的免疫攻击的适应性抵抗，另一部分可由肿瘤内在通路驱动。两条检查点作用范围有所重叠，在淋巴器官和肿瘤组织中均可产生影响。⁴

抗 CTLA-4、抗 PD-1 或抗 PD-L1 抗体解除抑制信号，可以恢复或扩增已有的抗肿瘤 T 细胞反应。治疗仍依赖肿瘤抗原、HLA 呈递和 T 细胞进入组织；抗原克隆性、呈递能力、T 细胞浸润、干扰素反应和微环境共同决定疗效。PD-L1 染色、突变负荷或淋巴细胞数量各自提供一部分预测信息，适用性随肿瘤而变。解除耐受还可能使皮肤、肠道、内分泌器官等出现免疫相关不良事件，这正反映抗肿瘤效应与自身耐受共享调节节点。

靶向抗体、双特异性分子、肿瘤疫苗、工程化 T 细胞和细胞因子治疗可分别改变抗原识别、效应细胞接近或信号强度。选择何种策略取决于肿瘤抗原是否足够特异、细胞能否到达病灶以及正常组织是否表达相同靶标；具体测量证据见免疫检测，治疗机制与临床证据见免疫干预。

参考资料与延伸阅读¶

• Murphy K, Weaver C, Berg LJ. Janeway's Immunobiology. 10th ed. W. W. Norton, 2022.
• O'Donnell JS, Teng MWL, Smyth MJ. Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy. Nature Reviews Clinical Oncology. 2019;16:151–167.
• Jhunjhunwala S, Hammer C, Delamarre L. Antigen presentation in cancer: insights into tumour immunogenicity and immune evasion. Nature Reviews Cancer. 2021;21:298–312.
• Wei SC, Duffy CR, Allison JP. Fundamental mechanisms of immune checkpoint blockade therapy. Cancer Discovery. 2018;8:1069–1086.