免疫记忆与疫苗¶

一次适应性免疫应答结束后，部分抗原特异性保护可在效应细胞收缩后继续维持。骨髓中的长寿命浆细胞继续分泌抗体，记忆 B 细胞保留可再次扩增和分化的克隆，循环及组织中的记忆 T 细胞则维持不同的迁移与效应准备状态。它们分处不同区室、在不同时间尺度上工作，共同构成免疫记忆。

疫苗利用这套生物学，以接种方式向免疫系统提供抗原及适当的启动背景，从而预先建立保护。抗原的选择、体内产生或递送方式、伴随的先天信号、接种途径和剂次间隔共同决定保护结果。“产生了抗体”是疫苗应答的一个读出，记忆质量和临床保护还需由相应指标评价。

免疫记忆的细胞组成¶

长寿命浆细胞与预置抗体¶

部分浆细胞迁入骨髓等生存生态位，在基质细胞和髓系细胞提供的 CXCL12、APRIL、IL-6 等信号中长期存活。它们已经终末分化，主要依靠分泌程序而非膜型 B 细胞受体（B-cell receptor，BCR）巡查抗原，并可在脱离持续抗原刺激后分泌同一克隆的抗体。血液和黏膜中预先存在的抗体可在再次暴露伊始中和病原体、阻断毒素或标记靶物，因此是反应速度最快的一层保护。长寿命浆细胞的来源和寿命具有异质性，不同应答所产生抗体的维持时间差异很大。¹

记忆 B 细胞的克隆更新¶

记忆 B 细胞仍表达 BCR，在再遇抗原后可增殖并产生新的浆细胞，也可重新进入生发中心。血清抗体下降后，能识别该抗原的记忆 B 细胞仍可能保留；稳定抗体也可能主要来自既有浆细胞，与记忆 B 细胞是否正在活动分属不同指标。这两类细胞分别形成预置抗体和召回应答两道防线。²

记忆 B 细胞群在初次应答后继续呈现动态组成。不同亚群在同种型、亲和成熟程度、组织位置和再次分化倾向上不同，部分较宽泛的克隆在病原体变异后仍可能识别保守或新暴露表位。它们怎样从滤泡外或生发中心产生，会随抗原形式、T 细胞帮助和炎症时程改变。

记忆 T 细胞的迁移分工¶

循环中的中央记忆 T 细胞常保留进入次级淋巴器官和较强再增殖能力，效应记忆群体更容易在外周巡查并较快取得效应功能；组织驻留记忆 T 细胞（tissue-resident memory T cell，T\(_{RM}\) cell）则长期留在皮肤、肺、肠道等局部，很少参加常规血液再循环。CCR7、CD62L、CD69、CD103 等标志有助于描述这些状态，具体定义还需结合组织、物种和功能。³

抗原清除后，记忆 T 细胞仍可利用稳态细胞因子和组织生态位维持。IL-7 支持多类 T 细胞存活，IL-15 对许多记忆 CD8 T 细胞的基础增殖尤为重要；不同组织与 CD4／CD8 亚群对这些信号的依赖有所不同。记忆细胞依靠存活信号和不同速率的稳态增殖维持，病原体或疫苗抗原通常无须永久留在体内。⁴

再次暴露时的召回应答¶

再次遇到同一病原体时，预置抗体首先在体液和屏障表面发挥作用；局部 T\(_{RM}\) 可迅速识别感染细胞并改变邻近组织；随后，循环记忆 B、T 细胞被招募、增殖并补充新的抗体和效应细胞。初次应答产生的多层资源叠加，常表现为较短潜伏期、更高或更成熟的抗体应答和更快的 T 细胞效应。各层强度随病原体、暴露途径和既有记忆组成而变，抗体类别、细胞群和时间点也可呈现不同轨迹。

免疫衰减也需要分层解释。血清抗体下降可能降低阻止感染建立的能力，记忆 B、T 细胞却仍可在数日内补充反应，从而继续降低重症或死亡风险；对于复制很快、潜伏期很短或首先从黏膜进入的病原体，这段召回时间可能来不及实现完全阻断。因此，防止任何感染、减少有症状疾病和防止重症是不同的保护终点。⁵

适应性记忆来自经克隆选择的 BCR 或 T 细胞受体（T-cell receptor，TCR）谱系。固有细胞经感染或接种后发生代谢和表观遗传重塑形成的训练性免疫，可改变以后对多种刺激的反应；它依赖的机制有别于受体克隆和抗原特异性召回。

疫苗的抗原、递送与先天背景¶

有效接种要让相关抗原抵达能够启动免疫的组织，并以适当形式被 B 细胞直接识别或被抗原呈递细胞加工。与此同时，组织损伤、模式识别受体配体、递送颗粒和佐剂等信号改变树突状细胞成熟、共刺激、细胞因子和细胞迁移，进而影响 Tfh、生发中心、CD8 T 细胞及不同组织记忆的形成。疫苗设计由此协调抗原身份、剂量和持续时间与先天背景。⁶

现代用语中的疫苗包括针对病毒、细菌及其毒素等靶标的制剂，“菌苗”作为细菌来源制品的旧式限定称呼已较少使用。同一种病原体也可采用多种平台；平台提供一组可调整的递送和免疫学属性，其实际表现取决于具体抗原、制剂、接种人群和评价终点。

佐剂的免疫调节作用¶

许多纯化蛋白或多糖本身缺少足够的感染背景，单独接种时难以形成强而持久的应答。佐剂可通过形成颗粒或改变抗原递送、招募和激活先天细胞、诱导局部细胞因子与危险信号等方式，提高抗原呈递、T 细胞帮助和抗体应答的幅度、广度或持续时间。不同佐剂各自偏置特定细胞类型和反应质量，增加免疫原性的同时也会改变局部或全身反应原性。⁷

铝盐可使抗原在注射部位滞留，颗粒摄取、局部细胞损伤和炎症介质等过程也共同参与其作用，各机制的重要性随制剂、抗原和宿主改变。佐剂需要在适当时间和空间与抗原共同发挥作用，使先天信号支持对应克隆获得帮助。

疫苗平台与抗原呈递路径¶

减毒与灭活平台¶

减毒活疫苗可在宿主体内有限复制，使抗原在接近自然感染的细胞和组织背景中持续一段时间，常能同时调动抗体与 T 细胞应答。复制能力也使其受宿主免疫状态、温度和接种途径限制，需要特别评估免疫缺陷者风险、遗传稳定性和储运条件。灭活疫苗失去在宿主体内复制的能力，提供较完整的病原体抗原集合，但抗原量和先天背景由制备工艺决定，通常更依赖佐剂和后续剂次维持应答。两类平台的实际表现由复制能力、抗原呈递方式、制剂和接种者共同决定。

类毒素、蛋白亚单位与病毒样颗粒¶

类毒素通过去除细菌外毒素的致病活性而保留可诱导中和抗体的抗原结构，保护目标是阻断毒素作用。重组蛋白和其他亚单位疫苗呈递选择出的抗原，避免携带完整病原体，同时需维持关键表位构象，并常借佐剂、颗粒化或多聚展示增强启动。病毒样颗粒（virus-like particle，VLP）以重复表面几何有效交联 BCR，以缺少完整复制性病毒基因组的颗粒呈递抗原；其具体 T 细胞帮助取决于颗粒蛋白能否被加工呈递。

多糖与蛋白结合疫苗¶

许多细菌荚膜多糖可重复交联 BCR，却难以让多糖特异性 B 细胞获得经典 Tfh 帮助，婴幼儿的这类 T 非依赖应答尤其有限。把多糖共价连接到载体蛋白后，B 细胞以 BCR 摄取整个结合物，再向识别载体肽的 CD4 T 细胞呈递肽—MHC II。关联识别由此把抗多糖克隆接入类别转换、生发中心和记忆形成，这也是结合疫苗与单纯混合多糖、蛋白在机制上的关键差别。⁸

病毒载体与核酸平台¶

病毒载体把编码抗原的核酸送入宿主细胞，利用细胞内表达产生抗原，既可进入 MHC I 路径，也可经抗原释放、摄取和 MHC II 呈递支持 CD4 T 细胞与抗体应答。载体是否复制、进入哪些细胞以及既有抗载体免疫，都会改变表达量、可重复接种性和反应质量。⁹

信使 RNA（messenger RNA，mRNA）疫苗通常以脂质纳米颗粒等系统将转录本送入胞质，由宿主核糖体短暂合成抗原；这一过程发生在细胞质，并形成短暂、非复制性的抗原表达。DNA 疫苗则需让质粒进入细胞核后先转录再翻译，递送效率成为重要设计问题。核酸序列、修饰、纯度、递送颗粒、剂量和接种位置共同决定表达、先天感知、免疫反应与不良反应。¹⁰

剂次、间隔与接种途径¶

首剂接种启动稀少克隆并建立浆细胞、记忆 B 细胞和记忆 T 细胞库；后续剂次在已有抗体和记忆背景中再次提供抗原，可扩大某些克隆、推动更多亲和成熟并补充效应细胞。间隔过短时，应答可能仍处在扩增或收缩期，既有抗体也可能改变抗原可用性；较长间隔则允许记忆成熟，但会延长保护尚不充分的窗口。实际程序需依据平台、年龄、流行风险和临床证据确定，剂次数量与间隔具有各自适用范围。¹¹

同源加强重复同一平台，异源加强则更换平台或抗原呈递方式，两者都可能在特定组合中有效。肌内接种容易形成系统性应答，在呼吸道或肠道形成的分泌型 IgA 和 T\(_{RM}\) 则因疫苗而异；黏膜接种有机会把应答部署到入侵门户，同时面临黏液清除、耐受环境、剂量控制和安全性等限制。接种途径参与抗原送达和组织归巢程序。

免疫读出与临床保护¶

免疫原性（immunogenicity）描述接种后产生了哪些免疫反应，例如结合抗体、中和抗体、记忆 B 细胞或 T 细胞的频率与功能；临床试验中的效力（efficacy）比较受控条件下接种组与对照组的疾病结局，真实世界的效果（effectiveness）还受到接种执行、人群构成、病原体流行和医疗行为影响。三者互相关联，分别回答免疫反应、受控试验结局和真实世界结局。¹²

保护相关指标（correlate of protection）是与某一保护终点统计关联、并可能用于预测保护的免疫测量。某些毒素或病毒有较明确的中和抗体阈值，另一些疾病需要抗体、T 细胞和组织免疫共同作用；即使同一种疫苗，防感染、防有症状疾病和防重症也可能对应不同指标。检测值作为替代终点，需要在确定人群、检测方法、暴露背景和临床终点中验证；抗体结合滴度是证据链中的一项测量。¹³

抗原变异还会使原始株上的滴度高估对流行株的覆盖，免疫功能、年龄和基础疾病则会改变同一读出对应的风险。评价持久性时应同时观察测量随时间的轨迹和临床事件，单个时间点的阈值读数只反映当时的特定指标。

个体保护与群体间接效应¶

接种者因自身免疫反应得到直接保护。若疫苗还减少感染建立、病原体载量、传染期或接触后的传播概率，传播链被打断后，未接种者也可能获得间接保护。间接效应的大小取决于疫苗对传播各环节的影响、保护持续时间、接种覆盖、年龄和空间分布、接触网络以及病原体传播能力；一款主要降低重症而较少阻断感染的疫苗，可带来重要个体获益，群体间接效应则相对有限。¹⁴

“群体免疫阈值”是特定模型和假设下的群体尺度量，其数值随疫苗、病原体和人群条件变化。病原体变异、免疫衰减、异质接触和输入病例都能改变结果；公共卫生决策还需同时考虑疾病负担、接种安全性、可及性和公平性。

主动免疫与被动免疫¶

感染或接种让受者自己的 B、T 细胞发生克隆扩增并建立记忆，属于主动免疫。它需要经过启动和分化才逐渐形成保护，但可留下持续分泌抗体的浆细胞和可召回的记忆细胞。被动免疫则直接给予已有抗体，例如人免疫球蛋白、针对毒素的抗毒素或特异性单克隆抗体；抗体到达有效浓度后可立即作用，随后按其分布和半衰期衰减，受者也不会仅因接受抗体而建立相应 B、T 细胞记忆。¹⁵

多克隆免疫球蛋白覆盖多个表位，单克隆抗体的成分、亲和力和 Fc 性质更可控，却可能受靶抗原变异影响。异种动物血清还可能引起速发反应、血清病等针对外来蛋白的免疫反应，现代制剂会依据情境优先采用人源或工程化抗体并严格控制质量。某些暴露后处置会在不同部位同时给予抗体和疫苗：前者填补即时保护窗口，后者建立后续主动记忆；是否联用及其时间、剂量必须遵循针对具体病原体的临床方案。

参考资料与延伸阅读¶

• Murphy K, Weaver C, Berg LJ. Janeway's Immunobiology. 10th ed. W. W. Norton, 2022.
• Pollard AJ, Bijker EM. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nature Reviews Immunology. 2021;21:83–100.
• Akkaya M, Kwak K, Pierce SK. B cell memory: building two walls of protection against pathogens. Nature Reviews Immunology. 2020;20:229–238.
• Mueller SN, Mackay LK. Tissue-resident memory T cells: local specialists in immune defence. Nature Reviews Immunology. 2016;16:79–89.
• Pulendran B, Arunachalam PS, O'Hagan DT. Emerging concepts in the science of vaccine adjuvants. Nature Reviews Drug Discovery. 2021;20:454–475.
• Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery. 2018;17:261–279.
• World Health Organization. Correlates of vaccine-induced protection: methods and implications. 2013.