屏障与黏膜免疫¶

皮肤、消化道和呼吸道都位于机体与外界相接的位置，却承担不同的交换任务。皮肤以角化表面减少物质通行，肠道每天接纳食物并容纳稠密的微生物群，呼吸道则必须让气体迅速到达极薄的肺泡界面。屏障免疫通过选择性排除、取样、耐受、清除与修复，在限制病原体的同时保留吸收、气体交换和共生关系。¹

黏膜免疫具有显著的器官和区域差异。上皮类型、分泌物、局部淋巴组织、血管地址和驻留细胞共同构成各处的免疫环境。相同的微生物分子出现在腔面、细胞质或破损上皮下方，可以引出强度和性质不同的反应；抗原在稳态下随受控取样进入引流淋巴结，与伴随组织损伤进入时，也可能走向耐受或效应两种不同结局。

屏障以空间分层控制接触¶

屏障免疫的第一项工作是控制对象能到达哪一层。最外侧的角质层、黏液、纤毛运动和流体冲洗减少微生物在细胞表面停留；脂质、低 pH、溶菌酶、乳铁蛋白和抗菌肽改变局部化学环境；紧密连接与极性转运限制细胞旁通行。即使对象已经接触上皮，完整基底膜、固有层或真皮中的吞噬细胞及组织引流仍构成后续控制层。各层分别降低对象黏附、穿越、增殖和向深部扩散的机会。

上皮细胞同时是传感器和效应细胞。它们用膜面、内体和胞质中的模式识别受体读取微生物与损伤信号，并据此调整黏液、抗菌分子、趋化因子、细胞因子和修复程序。受体在细胞中的位置、配体是否越过屏障以及相邻细胞提供的信号都会改变输出，使持续存在于腔面的共生信号与组织侵袭产生不同反应。完整的模式识别与炎症级联见固有免疫识别与炎症。²

这种空间分层也为免疫反应设定代价。腔面中和和机械清除可以在较少组织损伤的情况下移走对象；一旦微生物进入上皮下方，补体、吞噬细胞和募集来的粒细胞才更充分地发挥作用。屏障免疫因此常先用排斥和局部效应控制接触，只有穿越、复制或损伤信号达到相应阈值时才扩大炎症。

皮肤、呼吸道与肠道采用不同隔离策略¶

皮肤依靠角化表面与局部驻留细胞¶

皮肤虽不属于黏膜，却是比较屏障免疫的重要参照。表皮最外侧由富含角蛋白的角质细胞和胞外脂质构成，连续脱屑、相对干燥的环境、汗液与皮脂中的成分共同限制定植。角质形成细胞能主动感知微生物和损伤，释放抗菌肽、趋化因子与细胞因子，并参与屏障修复。表皮中的朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞与巨噬细胞负责不同情境下的取样和呈递，肥大细胞、先天淋巴样细胞以及组织驻留记忆 T 细胞则使局部能够迅速反应。³

皮肤各处的湿度、温度、皮脂和附属器官密度不同，微生物群落与免疫状态也随之变化。毛囊既可能成为微生物生态位，也为细胞交通和修复提供结构环境。健康皮肤的稳态来自角化、化学环境、共生群落和免疫调节的共同作用。

呼吸道以黏液纤毛清除保护交换面¶

鼻腔和传导气道持续接触吸入颗粒。杯状细胞与黏膜下腺产生的黏液捕获颗粒，纤毛协调摆动把黏液送向咽部，咳嗽和喷嚏在负荷较高时加强清除；分泌型抗体、抗菌蛋白与上皮信号构成化学和免疫层。颗粒的沉积位置取决于粒径、气流和气道几何，因此上呼吸道、支气管和细支气管面对的暴露并不相同。⁴

肺泡必须维持极薄的气—血屏障，因而采用区别于传导气道厚黏液覆盖的防御方式。表面活性物质、肺泡上皮和常驻肺泡巨噬细胞在这里承担主要的稳态清除，炎症过强会增加弥散距离、充塞气腔并损害气体交换。呼吸免疫的组织目标因此同时包含清除病原体和尽快恢复透明、薄而干燥的交换界面；气体交换的结构约束见肺通气与气体交换。

肠道在高通量吸收旁维持微生物隔离¶

肠上皮只有单层细胞，却要处理巨大的营养通量和微生物负荷。杯状细胞形成的黏液、上皮连接与快速更新、潘氏细胞等产生的抗菌分子、上皮下的免疫细胞和腔面的分泌型 IgA 共同限制微生物靠近组织。黏液结构具有区域性：结肠形成较清楚的内外分层，小肠则受流动、胆汁、抗菌分子和较疏松黏液共同影响，各区域的黏液结构需要分别描述。肠屏障的生理结构与选择性通行见消化系统的黏膜屏障。⁵

上皮内淋巴细胞紧贴上皮细胞，固有层容纳巨噬细胞、树突状细胞、先天淋巴样细胞、T 细胞和大量抗体分泌细胞。微生物信号可经髓系细胞等促进 ILC3 和 T 细胞产生白细胞介素-22（interleukin-22，IL-22）；IL-22 主要作用于非造血的上皮细胞，增强部分抗菌分子、黏液、连接和修复程序。这个回路既能维持稳态，也会随细胞来源、剂量与炎症阶段而改变作用，IL-22 的功能需要结合具体情境判断。⁶

黏膜淋巴组织把取样部位与效应部位相接¶

黏膜相关淋巴组织包括扁桃体、Peyer 集合淋巴结、孤立淋巴滤泡等有组织的诱导部位，也包括散布在上皮和固有层中的效应细胞。小肠 Peyer 集合淋巴结表面的滤泡相关上皮含有微皱褶细胞（microfold cell，M 细胞）。M 细胞以跨细胞转运将腔内颗粒送到基底侧的细胞囊袋，使树突状细胞、巨噬细胞和淋巴细胞能够接触这些材料。M 细胞是专门的转运型上皮细胞，负责跨细胞运输而非以 MHC 激活初始 T 细胞；某些病原体也会借用这条取样通路进入组织。⁷

腔内抗原还有其他入口。可溶性抗原能经上皮转运，特定杯状细胞通路可将腔内成分交给固有层抗原呈递细胞，迁移性树突状细胞随后把信息带到肠系膜淋巴结。不同入口偏好颗粒或可溶物，所处区域和伴随信号也不同。受控取样在特定位置把少量环境信息送入能够选择淋巴细胞反应的组织。

Peyer 集合淋巴结、孤立滤泡和肠系膜淋巴结可以启动 IgA 应答与 T 细胞反应，固有层和上皮则是浆细胞、效应 T 细胞与驻留记忆细胞工作的主要位置。这种“诱导部位—效应部位”分工解释了为什么黏膜应答既依赖淋巴回流和血液循环，又表现出明显的组织选择性；淋巴器官的一般结构见免疫细胞、组织与迁移。

分泌型 IgA 在腔面完成免疫排斥¶

肠固有层的浆细胞多产生带 J 链的二聚 IgA。它在上皮基底外侧与多聚免疫球蛋白受体（polymeric immunoglobulin receptor，pIgR）结合，经细胞转运到顶端；pIgR 被切割后，其胞外部分作为分泌片留在复合物中，形成分泌型 IgA。分泌片提高复合物在黏液和蛋白酶环境中的稳定性，多个抗原结合位点则有利于交联颗粒。血清 IgA 则以单体为主。⁸

分泌型 IgA 可阻断毒素或微生物与上皮受体结合，把颗粒交联并滞留在黏液中，再借蠕动或黏液纤毛运动排出；它还会包被部分共生微生物并影响其空间分布。这些作用统称免疫排斥，以腔面限制接触为主。分泌型 IgA 触发 Fcα 受体和补体炎症效应的能力弱于组织中的 IgG，因而偏向低炎症的边界控制。⁹

IgA 应答既可在 T 细胞帮助下经过生发中心选择，也可由 B 细胞激活因子（B-cell activating factor，BAFF）、增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）等信号支持不依赖经典 T 细胞帮助的类别转换。具体途径随抗原、组织结构和物种而变；抗体如何抵达腔面由转运链决定，B 细胞类别转换、亲和成熟和浆细胞分化见B 细胞与抗体应答。

归巢信号使激活后的细胞返回屏障组织¶

在肠道诱导部位，局部树突状细胞和基质细胞代谢维生素 A 产生的视黄酸参与给新激活淋巴细胞写入归巢程序。α4β7 整联蛋白能与肠血管内皮的 MAdCAM-1 结合，CCR9 对小肠较丰富的 CCL25 作出趋化反应；这些信号帮助效应 T 细胞、浆母细胞等从循环回到肠固有层和上皮。进入组织后，TGF-β 等局部信号还可促进部分 T 细胞表达 αEβ7（CD103），加强其与上皮区室的联系。¹⁰

“共同黏膜免疫系统”指诱导部位、循环与效应部位之间的联系，同时保留区域归巢偏向。CCR9—CCL25 尤其偏向小肠，结肠、呼吸道、口腔和生殖道使用不同且可重叠的趋化与黏附组合。局部启动位置、炎症状态和分化阶段共同决定最终去向，组织归巢由一组区域地址控制。¹¹

对食物与共生微生物的耐受是主动调节¶

食物蛋白和共生微生物每天提供大量外源抗原。稳态时，携带可溶性食物抗原的迁移性树突状细胞进入肠系膜淋巴结；视黄酸与转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等局部条件有利于诱导叉头框蛋白 P3（forkhead box P3，FOXP3）阳性的调节性 T 细胞，并同时赋予其肠道归巢能力。返回固有层后，这些细胞在 IL-10 等信号支持下扩增或维持，抑制不必要的效应反应。抗原剂量与呈递方式还可促成克隆无反应或删除，口服耐受由多条路径共同形成。¹²

肠道在维持耐受的同时持续识别外源物。针对同一环境，局部分泌型 IgA 可以限制腔面接触，调节性 T 细胞可以提高组织内炎症阈值，吞噬细胞则清除越过屏障的颗粒。病原体侵袭、毒素、上皮死亡或强烈炎症因子改变呈递背景后，树突状细胞会提供不同的共刺激和极化信号，使效应 T、B 细胞应答占优。防御与耐受是由位置和情境分配的并行功能。

共生群落参与稳态并受到免疫选择¶

共生微生物通过竞争黏附位点和营养、产生抑菌物质、消耗局部氧并改造胆汁酸等方式形成定植抗性。膳食纤维发酵产生的短链脂肪酸等代谢物又可影响上皮能量利用、黏液和免疫细胞分化。宿主反过来用运动、分泌、IgA 包被、抗菌分子和上皮糖基化改变微生物的可用生态位。微生物群与屏障免疫因此构成随群落组合和宿主状态变化的双向选择。¹³

微生物效应依赖菌株、群落组合、营养底物和宿主状态。同一代谢物或免疫回路在稳态、急性感染和慢性炎症中的结果可能不同；所谓菌群失调描述群落结构或功能与疾病状态相关的偏移，病因判断还需要时间顺序和干预证据。宿主相关微生物群的生态框架见微生物生态学，病原体怎样突破屏障见感染、宿主防御与免疫逃逸。

肠—肝轴在门静脉下游继续筛查¶

肠道吸收的营养与微生物产物经门静脉进入肝窦，使肝脏成为黏膜之后的重要免疫筛查站。Kupffer 细胞、肝窦内皮细胞、树突状细胞和淋巴细胞处在缓慢而充分接触的血流环境中，能够清除颗粒和微生物产物，也能在稳态下形成偏向耐受的信号环境。肝脏同时接收肝动脉血并保留有效抗感染能力，其任务是平衡清除、耐受与效应。¹⁴

当肠屏障通透性增加、微生物产物负荷上升或肝内清除和调节发生改变时，这一接口可转向持续炎症。反过来，胆汁酸组成和肝胆分泌也会重塑肠腔环境与微生物群。肝胆的一般代谢与分泌功能见肝胆生理，门静脉输入则连接肠道与肝脏免疫筛查。

屏障破坏会把稳态接触转化为组织炎症¶

机械损伤、感染、缺血、毒素或异常免疫效应可减少黏液、破坏连接并杀伤上皮。腔内对象越过原有空间边界后，固有层或真皮细胞同时接收到微生物配体、细胞损伤信号和炎症因子，随后募集粒细胞、单核细胞与效应淋巴细胞。短暂反应清除对象并促进上皮再生；刺激持续存在时，炎症介质、蛋白酶和氧化产物又会进一步损伤连接与基质，形成通透性升高—易位—炎症的正反馈。

屏障病变的结局仍取决于部位。皮肤破损增加组织暴露，传导气道的纤毛失效延长颗粒停留，肺泡渗出直接妨碍气体交换，肠屏障破坏则扩大食物与微生物成分进入固有层及门静脉的机会。理解这些疾病需要在炎症强度之外，判断隔离层、取样途径、归巢程序、耐受网络和修复能力中的哪一环首先改变。

参考资料与延伸阅读¶

• Murphy K, Weaver C, Berg LJ. Janeway's Immunobiology. 10th ed. W. W. Norton, 2022.
• Mowat AM, Agace WW. Regional specialization within the intestinal immune system. Nature Reviews Immunology. 2014;14:667–685.
• Allaire JM, Crowley SM, Law HT, Chang S-Y, Ko H-J, Vallance BA. The intestinal epithelium: central coordinator of mucosal immunity. Trends in Immunology. 2018;39:677–696.
• Mantis NJ, Rol N, Corthésy B. Secretory IgA's complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut. Mucosal Immunology. 2011;4:603–611.
• Pabst O, Mowat AM. Oral tolerance to food protein. Mucosal Immunology. 2012;5:232–239.
• Kabashima K, Honda T, Ginhoux F, Egawa G. The immunological anatomy of the skin. Nature Reviews Immunology. 2019;19:19–30.