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遗传物质、基因与基因组

遗传信息必须同时满足两类要求：它要能以足够稳定的形式跨细胞世代保存，又要能被复制、重组、表达和选择。对细胞生命而言，承担序列遗传的物质是 DNA；对一部分病毒而言，基因组则由 RNA 构成。核酸的化学结构解释了这些分子怎样保存序列，核酸与核苷酸已经展开其共价骨架、碱基配对与高阶构象；实验对遗传载体的识别、连续序列的基因划分以及全部遗传材料的基因组组织，则共同界定遗传物质的生物学含义。

基因与基因组都不是仅凭一段字符就能穷尽的对象。一个基因可能产生多个转录本和功能产物，两个基因可以在同一段 DNA 上重叠，远端调控元件还能跨越很长距离作用。参考基因组则是用于定位和比较的坐标框架，并不等于物种中任一个体的完整基因组。理解这些边界，是后续讨论复制、修复、转录、翻译和表达调控的前提。

遗传物质的实验证据

早期遗传学先从性状分离和染色体行为推断“遗传因子”的存在，并不知道这种因子的化学身份。1928 年，Griffith 观察到热杀死的有荚膜肺炎链球菌可使活的无荚膜细菌获得可遗传的荚膜型别。这项结果证明死菌中存在能够稳定改变受体细胞的“转化因子”，却没有把它鉴定为某一种分子。1

1944 年，Avery、MacLeod 和 McCarty 从肺炎链球菌中逐步纯化具有转化活性的组分。他们比较蛋白酶、核糖核酸酶和脱氧核糖核酸酶处理，发现活性随 DNA 降解而消失，并结合元素组成、紫外吸收和血清学检测排查蛋白质与荚膜多糖污染。这组结果把“DNA 与转化共同出现”推进为“完整 DNA 对转化必需”，是 DNA 化学身份的直接证据。论文的结论仍限定于该细菌转化系统；它没有单独证明所有生物都以 DNA 为遗传物质。2

Hershey 和 Chase 随后用 \(^{32}\)P 标记噬菌体 DNA、用 \(^{35}\)S 标记含硫蛋白，比较感染大肠杆菌后两类标记进入细胞和出现在子代噬菌体中的程度。大部分 DNA 标记进入细胞，蛋白标记主要留在细胞外，由此把启动噬菌体增殖的遗传作用定位到 DNA。离心分离和同位素回收并不完美，因此这项实验适合与细菌转化证据相互印证，而不应被写成单独“证明蛋白质完全不进入细胞”的绝对实验。3

证据系统 关键操纵或比较 能支持的结论 仍需保留的边界
Griffith 的细菌转化 活菌、热杀死菌及其组合 死菌含有可使性状稳定改变的物质 未鉴定化学成分，也未排除混合物作用
Avery–MacLeod–McCarty 的组分纯化 分离转化组分并用不同水解酶处理 DNA 完整性与可遗传转化具有因果联系 结论直接来自肺炎链球菌转化系统
Hershey–Chase 的噬菌体感染 分别追踪 DNA 磷与蛋白质硫 T2 噬菌体进入细胞并指导增殖的主要物质是 DNA 标记与分离存在残余，不能外推到 RNA 病毒
烟草花叶病毒重组 组合不同株系的 RNA 与外壳蛋白 子代型别随 RNA 来源，RNA 可作为病毒基因组 适用于该 RNA 病毒，不表示细胞以 RNA 保存基因组

Fraenkel-Conrat 和 Singer 用不同株系的烟草花叶病毒 RNA 与外壳蛋白重组感染性颗粒，子代特征随 RNA 来源传递。这类实验补全了概念边界：遗传物质的共同属性是可复制的核苷酸序列，化学载体可以是 DNA 或 RNA。细胞基因组和许多病毒基因组是 DNA，另一些病毒和类病毒则用 RNA 保存序列信息。4

中心法则限定的是序列信息的流向

中心法则讨论核酸与蛋白质之间逐残基的序列信息传递。DNA 可作为 DNA 复制和 RNA 转录的模板，RNA 可作为 RNA 复制、逆转录或翻译的模板；这些路线并不与中心法则冲突。Crick 在 1970 年重申的核心限制是：序列信息一旦进入蛋白质，不能再以蛋白质氨基酸序列为模板逐残基返回核酸，也不能模板化地产生另一条蛋白质序列。所谓“DNA 直接到蛋白质”会跳过承担模板解读的 RNA 与核糖体，不能作为细胞中的独立信息传递路线。5

朊粒显示蛋白质构象可以自我模板化传播。异常构象促进同种蛋白进入相似折叠状态，并可造成感染性或可遗传表型；这种过程传递构象状态，蛋白质氨基酸序列仍由核糖体按照核酸模板合成。Prusiner 提出“蛋白质性感染颗粒”（proteinaceous infectious particle）概念后，蛋白质构象遗传成为独立的信息层次，与中心法则所界定的逐残基序列传递相互区别。6

基因是由功能产物和遗传证据界定的序列单位

经典遗传学把基因视为控制性状、可由重组定位的遗传单位；分子生物学随后把它落实到核酸序列。对多数细胞基因，可把基因理解为产生一组相互关联的功能 RNA 或蛋白质产物的基因组序列集合。这里的“集合”很重要：转录起始、剪接和加尾方式可以变化，同一基因的不同成熟转录本未必共享全部外显子，也可能产生不同蛋白质。Gerstein 等据此把基因概括为编码一组连贯、可能彼此重叠的功能产物的基因组序列并集；数据库在实际注释时还要把转录证据、开放阅读框、同源性和人工审校转成可操作规则。7

基因边界和调控元件边界并不完全重合。启动子附近序列常随转录本一同标注，增强子、绝缘子和其他远端元件却可能作用于多个基因，或只在特定细胞状态下建立联系。把所有调控 DNA 都划入某一个基因，会在共享元件和远程作用处产生冲突；把它们全部排除，又会损失表达所需的功能语境。因此数据库中的“gene feature”、实验遗传学中的“locus”和调控生物学中的“gene regulatory domain”可以有不同边界，阅读坐标时必须先问采用了哪套定义。

转录单位、开放阅读框与基因的边界

一个转录单位由共同的转录起始与终止过程界定。细菌的一个转录单位常包含多个可翻译区，产生多顺反子 RNA；每个蛋白质编码区通常仍作为独立基因注释。真核基因常被内含子打断，经选择性剪接产生多个转录本；某些线虫也把相邻基因先转录为多顺反子前体，再经反式剪接形成独立 mRNA。古菌兼有多顺反子转录、真核样转录装置和谱系特异的内含子，不能用“原核基因都连续、真核基因都有内含子”二分。

开放阅读框（ORF）只是从起始到终止密码子的潜在翻译区。短 ORF 可偶然出现在任意长序列中，转录或核糖体占据也未必足以证明产物有生物功能。反过来，rRNA、tRNA、snRNA、miRNA 和许多长非编码 RNA 基因没有蛋白质 ORF，却能产生结构、催化或调控性终产物。可靠的基因注释通常综合完整转录本、蛋白质或核糖体证据、序列保守性、遗传扰动和已知功能；各证据层回答的问题不同。8

容易混淆的对象 与“基因”的关系 典型边界问题
转录单位 一次连续转录可覆盖一个或多个基因 多顺反子、读穿转录和反式剪接使两者不一一对应
转录本 基因表达产生的 RNA 分子类型 可变起始、剪接、编辑和加尾可使一个基因产生多种转录本
ORF 可能编码多肽的阅读框 存在 ORF 不等于存在功能蛋白质基因；非编码 RNA 基因没有蛋白 ORF
调控元件 改变基因表达的顺式序列 远端元件可跨基因作用，也可能被多个基因共享
遗传座位 由遗传标记、性状或坐标定义的位置 一个座位可含多个基因或调控元件，历史座位名不必等于现代基因模型

重叠、嵌套和断裂结构使基因边界相互交织

基因可以位于 DNA 的同一条链或相反链，并在外显子、非翻译区或内含子范围内部分重叠。病毒的小型基因组常通过不同阅读框、选择性起始或 RNA 加工提高编码密度；细胞基因组中也存在反义重叠和“一个基因嵌在另一个基因内含子中”的结构。共享序列受到两套功能约束，突变后果取决于链方向、阅读框、转录和加工语境。

“外显子”指成熟 RNA 中保留下来的区段，“内含子”指前体 RNA 加工时被移除的区段；这两个词描述 RNA 加工命运，不等同于“编码”和“不编码”。蛋白质编码基因的首末外显子常含 UTR，许多外显子完全属于非编码 RNA；部分内含子又可容纳独立基因、调控元件或产生小 RNA。断裂基因因而应按转录与剪接结构定义，而不能按某段是否翻译来定义。

假基因的来源、编码能力与功能

基因复制产生的副本若积累移码、提前终止或关键调控缺失，可成为重复型假基因；成熟 mRNA 经逆转录再插入基因组，常形成缺少原内含子的加工型假基因。假基因通常已失去祖先蛋白质编码能力，是追踪复制、逆转座和序列衰变的记录。少数假基因会被转录，并可能通过 RNA、反义配对或调控元件产生功能；也有极少数重新获得编码或新功能。因而“被转录”与“具有受选择维持的功能”都需要独立证据，不能把全部假基因统称为无功能，也不能因少数反例推断全部假基因都有功能。9

复制后仍保留功能并发生分化的同源基因构成基因家族。串联复制常形成相邻基因簇，片段复制、全基因组复制和逆转座则可把副本分散到不同染色体位置。旁系同源基因来自同一谱系内的复制，直系同源基因来自物种分化；“序列相似”“属于同一家族”和“功能相同”不是同一判断。重复、突变、重组和选择共同决定副本是保持剂量、分工、获得新功能还是退化为假基因。

基因组是相互协作的全部遗传序列

基因组通常指一个生物体、细胞或病毒所携带的整套遗传物质。对真核细胞，这包括核基因组和线粒体、质体等细胞器基因组；对具有多个染色体组的细胞，还要说明讨论的是单倍体代表、二倍体个体还是多倍体细胞。一个个体不同细胞可因 V(D)J 重排、体细胞突变、拷贝数变化或细胞器异质性而具有局部差异，因此“该物种的基因组”常是抽象的代表，而非每个细胞完全相同的一条序列。

染色体是可复制并在细胞分裂中分配的大型遗传单元，复制子则按一个复制起点及其控制范围定义。质粒和其他染色体外遗传元件能够自主复制或依赖宿主维持，可携带代谢、抗性、毒力、共生或转移相关基因。它们在某一稳定环境中可能不是细胞生存必需，却会显著改变适合度；“非必需 DNA”不足以概括其生物学地位。质粒、噬菌体、转座元件和整合接合元件之间还可交换模块，构成可移动基因库。

病毒基因组展现核酸载体的最大多样性

病毒基因组可以是 DNA 或 RNA、单链或双链、线形或环状、单分子或分节段，并可采用正义、负义或双义编码。部分病毒使用非标准碱基、共价末端蛋白、重复末端或部分双链结构。基因组构型决定复制时需要哪些聚合酶、是否必须随病毒颗粒携带转录酶，以及怎样产生可供宿主核糖体读取的 mRNA；相关机制见DNA复制与逆转录、转录与RNA生物合成和病毒与亚病毒因子。10

病毒基因组常表现出高编码密度，可通过重叠基因、分段、亚基因组 RNA、RNA 剪接、核糖体移框和通读等方式从有限序列产生多种产物。RNA 病毒普遍较小不能只归因于“突变率高”：聚合酶保真度、校对能力、基因组分节、选择压力、衣壳与复制机制共同约束其大小。某些冠状病毒具有校对相关外切核酸酶，说明 RNA 基因组的保真度也不是单一固定值。

细菌和古菌基因组紧凑但并不遵循单一模板

许多细菌和古菌具有一个主要的环状染色体，基因密度高，相关基因常组成操纵子；这是常见模式，不是定义。已知细菌可有线形染色体、两个或多个大型染色体样复制子，也可在稳定状态下保持多个基因组拷贝。细菌拟核由超螺旋、核质相关蛋白、RNA、转录和大分子拥挤共同组织。古菌染色体也可具有多个复制起点，许多谱系使用组蛋白或其他染色质蛋白包装 DNA，其复制与转录装置在若干方面更接近真核系统。

古菌膜脂、细胞壁和鞭毛等一般细胞特征见细菌与古菌，基因组组织则关注遗传材料的复制子、拓扑和染色质结构。质粒提取的密度梯度步骤见核酸提取、质量与电泳；质粒的生物学定义由复制和维持方式建立。

真核基因组把线性染色体、重复序列和细胞器遗传结合起来

真核核基因组通常分布在多条线形染色体上，端粒保护末端，着丝粒与动粒建立分配界面，复制起点保证长分子的完整复制。DNA 与组蛋白及其他蛋白形成染色质，进一步构成动态三维基因组；这些空间结构已在细胞核、染色质与核糖体展开。线粒体和质体基因组保留内共生祖先的一部分基因，但绝大多数细胞器蛋白由核基因编码并输入，几个基因组因此通过表达与蛋白运输共同维持细胞功能。

真核基因常含长内含子和多个转录本，基因之间分布大量调控序列、转座元件、重复序列和其他非编码区域。不同谱系的基因密度、内含子长度、重复含量和倍性差异极大；“高等生物重复更多”“植物和两栖类最高”等线性等级无法覆盖真实分布。基因组结构应按具体谱系、细胞类型和所用组装版本描述。

系统 常见遗传材料与拓扑 典型组织方式 重要例外与边界
病毒与类病毒 DNA 或 RNA；单／双链；线形、环状或分节段 高编码密度，常见重叠、亚基因组转录和特殊末端 构型高度多样，不能以一种病毒代表全部病毒
细菌 多为 DNA；常见一个主要环状染色体，常伴质粒 拟核、操纵子、较高基因密度 可有线形或多个染色体样复制子，也可多倍体化
古菌 DNA；常见环状染色体，可伴质粒 多复制起点、组蛋白或谱系特异染色质蛋白 转录与复制装置不能简单归为“细菌型”
真核生物 核内多条线形 DNA 染色体；另有细胞器 DNA 核小体、染色质状态、三维接触和大量非编码序列 基因密度、重复量、倍性及细胞器基因组随谱系显著变化

重复序列既记录基因组历史也参与当前功能

重复 DNA 可按排列方式分为串联重复和散布重复。串联重复由相邻重复单元组成，单元长度和拷贝数形成连续谱；微卫星、较长的串联重复以及大规模卫星阵列只是其中常用类别。它们可位于着丝粒、端粒、rDNA 阵列、异染色质或其他区域，不能依据“卫星”一词推断一定富含某种碱基、一定不转录或只存在于染色体末端。串联重复的拷贝数变化可作为遗传标记，也能改变染色体结构、基因表达或疾病风险；DNA 指纹和分型的实验流程留给遗传与实验栏目。

散布重复中很大一部分来自转座元件。DNA 转座子通常通过 DNA 中间体移动，逆转座元件经 RNA 中间体复制，包括带长末端重复（LTR）的元件和不带 LTR 的 LINE、SINE 等。LINE 家族中只有一部分拷贝保留自主转座所需蛋白，SINE 通常借用其他元件的机器；“所有 LINE 有活性、所有 SINE 无功能”都过度概括。转座元件多数拷贝已失活，但它们仍可提供启动子、增强子、剪接位点或重组底物，也可引起插入突变和结构变异。完整移动机制见DNA重组与转座。

重复基因、转座元件、内含子和基因间序列共同构成非编码 DNA。非编码不等于无功能，转录也不自动等于功能。判断一段序列是否具有生物功能，需要区分生化活性、对表型的可测影响和受自然选择维持的功能；不同定义会给出不同比例。对整个基因组下“几乎全有功能”或“几乎全是垃圾”的单一结论，都忽略了证据层级和谱系差异。

基因组大小和基因数不构成复杂性的刻度

单倍体核基因组的 DNA 含量常以 C 值表示。不同真核生物的 C 值跨越巨大范围，却与形态复杂性没有简单单调关系，这一现象从早期“C 值悖论”发展为包含机制和生物后果的“C 值谜题”。转座元件扩增、串联重复变化、全基因组复制、大片段缺失以及 DNA 清除速率共同改变基因组大小；内含子和基因间区也会随谱系扩张。基因组大小还与细胞大小、细胞周期和发育速率等性状产生统计联系，但关联方向与强度依类群而异。11

基因数同样不能直接排列生物复杂性。可变剪接、RNA 加工、蛋白质修饰、组合式调控、细胞类型和发育网络，使相近的基因集合产生不同功能。基因预测数量还依赖组装质量、证据覆盖和注释规则：短 ORF、重复序列和假基因会造成假阳性，组织特异或低表达转录本又会造成漏注。所谓“N 值悖论”提醒我们，基因数是一个需要版本和定义的注释结果，不是物种的固定复杂性分数。

参考基因组的坐标模型属性与种内序列多样性

测序首先产生片段读段，组装把它们推断为连续序列，注释再依据转录本、蛋白质、同源性和重复特征标出基因及其他元件。组装中的空缺、错误折叠和单倍型塌缩会改变后续注释；同一物种不同组装或数据库版本中的基因坐标和转录本集合因此可能不同。RefSeq 提供经整合与注释的基因组、RNA 和蛋白质参考记录，Ensembl 则把转录和蛋白证据映射到特定组装并聚类为基因模型。数据库标识符和版本是证据链的一部分，引用“某基因位于某坐标”时必须说明所用组装。12

线性参考基因组为比对、变异报告和跨研究交流提供统一坐标，却只能选取每个位置的一条代表路径。端粒到端粒（T2T）组装借助长读长和互补技术填补了人类参考中大量着丝粒、近端着丝粒和片段重复区域，说明“测序完成”取决于当时技术能否解析重复和单倍型。T2T-CHM13 完成的是近单倍体 CHM13 细胞系的一套高质量组装，不代表已经穷尽人类多样性，也不包含普通二倍体个体的两套完整单倍型。13

泛基因组把同一物种多个个体的单倍型或组装共同纳入参考，可用图结构表示替代序列路径。2023 年发布的人类泛基因组草图整合了 47 个相位化二倍体组装，增加了线性参考缺少的多态序列，并改善复杂结构变异的检测；它仍是持续扩充、需要平衡群体代表性和计算可用性的资源。由此可以区分三个概念：个体基因组是一个具体生物携带的序列组合，参考组装是便于比较的代表坐标，泛基因组则试图表示物种内多条常见或重要路径。14

结构基因组学、功能基因组学、转录组学和比较基因组学怎样从这些序列产生可检验结论，见基因组分析。序列、组装、注释和功能证明处于四个不同层级，相邻层级之间需要相应证据连接。

参考资料与延伸阅读

  1. Griffith 对肺炎链球菌型别转换的原始观察、动物实验和流行病学背景见其 1928 年论文。 ↩

  2. DNA 组分的纯化、酶处理、化学检测及作者对污染与解释边界的讨论见 Avery、MacLeod 和 McCarty 的原始论文。 ↩

  3. 两种同位素标记、搅拌分离、细胞与子代中的回收结果见 Hershey 和 Chase 的原始论文。 ↩

  4. 不同烟草花叶病毒株系 RNA 与蛋白质重组后子代型别随 RNA 来源的证据见 Fraenkel-Conrat 和 Singer 的研究。 ↩

  5. 中心法则针对逐残基序列信息传递、允许的一般／特殊路线及“信息不能从蛋白质流出”的原始表述见 Crick 的论文。 ↩

  6. “朊粒”概念和核酸破坏处理抗性见 Prusiner 的原始报告；构象自模板与蛋白质遗传的现代机制边界见相关综述。 ↩

  7. 基因概念从遗传单位到功能产物集合的历史及“相互关联功能产物的序列并集”定义见 Gerstein 等的讨论；Ensembl 的实际聚类规则见其基因注释说明。 ↩

  8. RefSeq 的基因组、转录本和蛋白质参考记录、人工审校与自动注释来源见 NCBI 的RefSeq 说明；真核基因组注释的来源层级见 NCBI 的注释页面。 ↩

  9. 加工型假基因的形成、编码缺陷与转录证据见 Harrison 等的研究；“转录”与“功能”需分开验证的边界也见 Gerstein 等的基因定义讨论。 ↩

  10. ICTV 的病毒属性说明按 DNA／RNA、单／双链和分节段记录基因组构型，见病毒属性报告；核酸类型、拓扑和正负义的一般框架见 NCBI Bookshelf 的病毒结构与分类。 ↩

  11. C 值、基因组大小变化机制以及与细胞和生物性状关系的跨类群综述见 Gregory 的论文。 ↩

  12. 参考序列作为稳定注释与比较基础的范围见 NCBI RefSeq；基因模型依赖底层组装、转录本证据和聚类规则见 Ensembl 的注释文档。 ↩

  13. T2T-CHM13 对人类染色体连续组装、重复区域和既有参考缺口的补足见 Nurk 等的研究。 ↩

  14. 47 个相位化二倍体组装、额外多态序列和结构变异检测改进见 Human Pangenome Reference Consortium 的首版草图。 ↩

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