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肾小球滤过与肾小管转运

肾小球先以较高通量生成超滤液，肾小管再沿肾单位逐段取回水、Na\(^+\)、HCO\(_3^-\)、葡萄糖和氨基酸等物质，同时把 H\(^+\)、NH\(_4^+\)、有机离子和部分药物由血液或上皮细胞送入管腔。最终排泄量由三个通量共同决定：

\[ \text{排泄率}=\text{滤过负荷}+\text{分泌率}-\text{重吸收率}. \]

滤过决定进入肾小管的起始负荷，分段转运决定多少被保存、多少被排出。二者还通过管球反馈、肾小球—肾小管平衡和激素调节相互耦联。肾单位的器官位置与集合系统见泌尿生理总论，髓质渗透梯度、尿液浓缩稀释和清除率见尿液浓缩、稀释与肾清除。

肾血浆流量与滤过负荷

肾血流量（renal blood flow，RBF）包括血细胞和血浆，真正进入肾小球超滤计算的是肾血浆流量（renal plasma flow，RPF）。血细胞比容（hematocrit，Hct）为 \(Hct\) 时，两者近似满足

\[ \mathrm{RPF}=\mathrm{RBF}(1-Hct). \]

肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）是两肾所有肾小球单位时间形成超滤液的总和，滤过分数（filtration fraction，FF）则为

\[ \mathrm{FF}=\frac{\mathrm{GFR}}{\mathrm{RPF}}. \]

一个可自由滤过溶质的滤过负荷等于 GFR 与其血浆水浓度之积。蛋白结合溶质须使用未结合血浆水浓度计算滤过负荷；正常超滤液含少量可滤过白蛋白和低分子量蛋白，随后多由近端小管的 cubilin—megalin 内吞系统回收。1

RBF、RPF、GFR 和 FF 描述不同层面的通量。血流量与滤出比例由 FF 关联，GFR 相近时，滤过分数和肾小球后毛细血管的蛋白浓度仍可不同。肾血流的皮质—髓质分配及供氧边界见器官循环。

跨屏障压力与滤过系数

单个肾小球的滤过可用 Starling 力近似。把沿毛细血管变化的压力取适当平均后，整体关系写为

\[ \mathrm{GFR}=K_f\left[(P_{GC}-P_{BS})-(\pi_{GC}-\pi_{BS})\right]. \]

\(P_{GC}\) 是肾小球毛细血管液压，\(P_{BS}\) 是 Bowman 囊腔液压；\(\pi_{GC}\) 和 \(\pi_{BS}\) 分别是两侧胶体渗透压。健康状态下 Bowman 囊液蛋白很少，\(\pi_{BS}\) 通常近似为零。\(K_f\) 是滤过系数，由可用滤过表面积与屏障水力传导性共同决定。沿毛细血管从入球端走向出球端，水不断离开而蛋白留在血浆中，\(\pi_{GC}\) 随之上升，局部净滤过压逐渐减小；整体 GFR 反映沿程变化的平均结果。2

入球与出球小动脉位于肾小球毛细血管两端，改变任一处阻力都会同时影响肾血浆流量和 \(P_{GC}\)。入球收缩通常降低二者；适度出球收缩可在降低血浆流量的同时维持或提高 \(P_{GC}\)，但收缩继续增强时，血浆流量下降和沿程胶体渗透压升高会抵消这一作用，GFR 可能转而下降。血管紧张素 II 的净效应随剂量、容量状态和两段血管的基础张力而变。

肾灌注压变化时，入球小动脉的肌源性反应与致密斑介导的管球反馈共同缓冲肾血流和单肾单位 GFR。到达致密斑的 NaCl 增多时，NKCC2 介导的摄取增加，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）／腺苷等旁分泌信号倾向于收缩入球小动脉并抑制肾素；NaCl 递送减少时，一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素和肾素通路的权重增加。自身调节的工作点和恢复程度随生理状态改变。3

肾小球滤过屏障的三层结构

血浆水要从毛细血管进入 Bowman 囊，依次面对带有表面糖萼的有窗内皮、肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）以及足细胞足突之间的裂隙膜。内皮表面层限制血细胞和部分大分子靠近孔窗；GBM 的胶原 IV、层粘连蛋白等网络同时提供机械支撑和分子筛环境；足细胞骨架、足突和 nephrin 等组成的裂隙膜维持毛细血管袢外侧的最后一道专门化界面。三层屏障共同决定选择性，任一层损伤均可增加蛋白通透。4

屏障对分子大小、形状、可变形性以及与表面层和基质的相互作用具有选择性。三层结构、血流动力学和近端蛋白回收共同塑造白蛋白处理；电荷选择的具体贡献仍有争议。

系膜细胞及其基质位于毛细血管袢之间，兼有结构支撑、大分子清除、收缩和炎症响应功能；它们改变有效滤过表面积的能力是 \(K_f\) 调节的一部分。滤过表面积、足细胞张力、内皮表面层和毛细血管压力相互影响，使屏障成为持续重塑的工作界面。

肾小管分段转运

肾小管上皮具有明确极性。基底外侧 Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase 持续降低细胞内 Na\(^+\)，为许多顶端 Na\(^+\) 同向转运和 Na\(^+\)/H\(^+\) 交换提供能量；溶质随后经基底外侧载体进入间质和管周毛细血管。水沿渗透梯度经水通道或细胞旁路径移动，部分溶质还会随水发生溶剂拖曳。这个跨上皮能量接力建立在极性上皮矢量运输的一般原理上。5

肾单位区段 突出的顶端转运结构 水通透性与电学特征 主要任务
近端小管 NHE3、SGLT2／SGLT1、氨基酸和磷酸盐同向转运体；cubilin—megalin 内吞 AQP1 与较通透的细胞旁通路使水紧随溶质，管液多保持近等渗 大宗回收 NaCl、水、HCO\(_3^-\)、葡萄糖、氨基酸和小分子蛋白；生成并分泌 NH\(_4^+\)，处理有机离子
髓袢细降支 以 AQP1 等水通路为主 水通透性高，溶质通透性与区域、物种有关 使管液随髓质环境浓缩，并向粗升支递送负荷
髓袢粗升支 NKCC2、ROMK 对水通透性低；K\(^+\) 回漏形成腔正电位 回收 NaCl，细胞旁回收 Ca\(^{2+}\)、Mg\(^{2+}\)；生成稀释性管液并参与髓质梯度
远曲小管早段 NCC；Ca\(^{2+}\) 通路 TRPV5 对水通透性低 继续回收 NaCl；精细调节 Ca\(^{2+}\)
远曲小管晚段、连接小管与集合管 主细胞 ENaC、ROMK／BK、AQP2；插入细胞 H\(^+\)-ATPase、H\(^+\)/K\(^+\)-ATPase、pendrin 水通透性受血管加压素调节；ENaC 造成的腔负电位利于 K\(^+\) 分泌 最终匹配 Na\(^+\)、K\(^+\)、水和酸碱排泄与摄入、容量及渗透需要

近端小管的大宗回收与物质交换

近端小管顶端 NHE3 以 Na\(^+\) 内流换取 H\(^+\) 分泌。管腔 H\(^+\) 与滤过的 HCO\(_3^-\) 形成 H\(_2\)CO\(_3\)，经碳酸酐酶加速转为 CO\(_2\) 和 H\(_2\)O；CO\(_2\) 入胞后反向生成 HCO\(_3^-\)，再主要由基底外侧 NBCe1 送入间质。这一路径回收已滤过的 HCO\(_3^-\)；净生成新的 HCO\(_3^-\) 还需相应的酸或铵随尿排出。Cl\(^-\)、水、尿素及多种溶质沿轴向浓度变化，经跨细胞和细胞旁路径继续移动。近端重吸收由 NHE3—碳酸酐酶—NBCe1 等跨膜机制协作完成。

葡萄糖在早段主要经高容量 SGLT2、在较后段经高亲和力 SGLT1 随 Na\(^+\) 入胞，再分别以 GLUT2、GLUT1 等由基底外侧离开。健康、正常负荷下几乎全部滤过葡萄糖被回收；当滤过负荷逐渐接近各肾单位转运容量时，重吸收曲线开始弯折并出现尿糖。最大转运量 \(T_m\) 是整群肾单位的饱和容量，肾糖阈则是尿中开始可检测到葡萄糖时的血浆浓度。两者受 GFR、性别、肾单位异质性、疾病和药物影响；各肾单位在不同负荷下陆续饱和，因而从最早尿糖到总体 \(T_m\) 之间形成渐进的“拖尾”（splay），固定的 180 mg/dL 或 375 mg/min 只适合作为参考值。6

髓袢、远曲小管的溶质与水回收

粗升支顶端 NKCC2 将 Na\(^+\)、K\(^+\) 和 2Cl\(^-\) 同向带入细胞，ROMK 把部分 K\(^+\) 返回管腔以维持转运，基底外侧 ClC-K 通道等完成 Cl\(^-\) 外流。由此形成的腔正电位促进 Ca\(^{2+}\) 和 Mg\(^{2+}\) 细胞旁回收。该段对水通透性低，所以溶质离开而水不等量跟随，管液逐渐被稀释。早段远曲小管再由 NCC 回收 NaCl，同样具有较低水通透性。

Ca\(^{2+}\) 大宗回收位于近端小管和粗升支，主要走细胞旁路径；远曲小管承担精细跨细胞调节，以顶端 TRPV5、胞内钙结合蛋白以及基底外侧 NCX1 和 PMCA 接力。各段比例随容量、NaCl 转运和激素状态变化；甲状旁腺激素、活性维生素 D 及粗升支的 CaSR 信号可改变不同区段的钙转运，具体全身反馈见钙磷调节。7

远端肾单位的钠钾与酸碱配平

远曲小管晚段、连接小管和皮质集合管构成醛固酮敏感远端肾单位。主细胞以顶端 ENaC 回收 Na\(^+\)，基底外侧 Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase 把 Na\(^+\) 送回血液并使 K\(^+\) 入胞；ENaC 的生电性 Na\(^+\) 内流造成腔负电位，推动 K\(^+\) 经 ROMK 分泌。高管腔流量还可招募 BK 通道。K\(^+\) 排泄量由远端 Na\(^+\) 递送、管流、血浆 K\(^+\)、醛固酮和通道活性共同决定。K\(^+\) 缺乏时，分泌减弱，部分插入细胞的 H\(^+\)/K\(^+\)-ATPase 还可增加 K\(^+\) 回收。8

主细胞顶端 AQP2 的膜插入受血管加压素 V\(_2\) 受体信号调节，水随后经基底外侧 AQP3／AQP4 离开；这一步只有在髓质渗透梯度存在时才能产生强水回收。AQP2 提供选择性水通路，实际水流由跨上皮渗透梯度驱动。梯度如何建立、尿素如何参与以及抗利尿和水利尿的完整过程见尿液浓缩、稀释与肾清除。

主细胞处理 Na\(^+\)、K\(^+\) 和水，\(\alpha\)／\(\beta\) 型插入细胞则以不同蛋白极性承担酸碱转运。\(\alpha\) 型插入细胞以顶端 H\(^+\)-ATPase 和 H\(^+\)/K\(^+\)-ATPase 分泌酸，基底外侧 AE1 把 HCO\(_3^-\) 送回血液；\(\beta\) 型插入细胞把 H\(^+\)-ATPase 放在基底外侧，并以顶端 pendrin 交换 Cl\(^-\) 与 HCO\(_3^-\)，向管腔分泌碱。9

碳酸氢盐生成与铵排泄

机体每天产生的非挥发性酸不能只靠回收滤过 HCO\(_3^-\) 处理。近端小管分解谷氨酰胺可生成 NH\(_4^+\) 和 HCO\(_3^-\)；NH\(_4^+\) 经 NHE3 等进入管腔，HCO\(_3^-\) 经基底外侧进入血液。只有当相应含氮产物最终随尿排出时，这个过程才为全身增加“新”HCO\(_3^-\)；若氨回到肾静脉并在肝内用于尿素合成，生成 HCO\(_3^-\) 的收益会被消耗。它由此闭合了氨基酸分解中的器官间氮运输在肾脏的末端。10

NH\(_3\)／NH\(_4^+\) 循环由 NKCC2、NHE3、Rh 糖蛋白和 K\(^+\) 通路等专门转运共同完成。NH\(_4^+\) 可在粗升支替代 K\(^+\) 进入 NKCC2，进入髓质间质后又以 NH\(_3\)／NH\(_4^+\) 形式循环；集合管的 Rhcg 等蛋白促进 NH\(_3\) 跨膜，分泌的 H\(^+\) 将其质子化并使 NH\(_4^+\) 留在管腔。滴定酸和 NH\(_4^+\) 排泄共同构成净酸排泄的重要部分；酸碱平衡紊乱进一步讨论酸碱指标和紊乱判读。

尿酸与有机离子的近端双向转运

尿酸盐可经肾小球滤过，并在近端小管同时重吸收和分泌。重吸收侧包括顶端 URAT1 与基底外侧 GLUT9；分泌侧包括基底外侧 OAT1／OAT3 及顶端 ABCG2、NPT1／NPT4、MRP4。最终排泄是这些双向通量之和。尿酸的生成、肠排泄和物种边界见核酸降解与核苷酸分解代谢。11

近端小管还用一组底物范围相互重叠的载体清除内源代谢物、毒素和药物。许多有机阴离子由基底外侧 OAT1／OAT3 摄取，再经顶端 MRP 等外排；有机阳离子可由基底外侧 OCT2 摄取，并由顶端 MATE1／MATE2-K 等以 H\(^+\) 交换方式排入管腔。载体会饱和，不同底物还会竞争，因此分泌既能使某些物质的清除高于单纯滤过，也可能因竞争而改变另一物质的排泄。肌酐除滤过外还有少量小管分泌，酚红则是历史上观察肾血浆流和小管分泌的外源示踪物；两者的定量清除关系见尿液浓缩、稀释与肾清除。12

滤过负荷与最终排泄的分段调节

GFR 上升时，近端小管常随之增加绝对重吸收，使被重吸收的比例在一定范围内相对稳定，称肾小球—肾小管平衡。滤过分数改变会重塑出球后管周毛细血管的胶体渗透压和液压，流量、溶质递送及细胞转运也共同参与。该平衡使近端回收比例在一定范围内相对稳定，主要限制近端负荷波动向下游传播；管球反馈则由致密斑把远端 NaCl 信息送回肾小球，主要调节单肾单位滤过。两条机制在完整肾脏中同时工作。5

肾素—血管紧张素—醛固酮系统把灌流、致密斑信号、血管阻力和远端 Na\(^+\) 保存连在一起；交感神经可同时改变肾血流、肾素和小管转运；心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）倾向于促进排钠；甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）调节磷酸盐与 Ca\(^{2+}\)；血管加压素主要把水通透性与渗透、容量信号相接。这些激素在不同时间尺度上共同移动整条肾单位的负荷分配。

利尿剂的靶点也能帮助辨认分段转运：袢利尿剂直接抑制粗升支 NKCC2，噻嗪类抑制远曲小管 NCC，阿米洛利类抑制远端 ENaC，醛固酮受体拮抗剂改变相同远端系统的转录调节，碳酸酐酶抑制剂则减少近端 HCO\(_3^-\) 回收。Na\(_2\)SO\(_4\) 等不可重吸收溶质产生渗透性利尿。具体临床剂量和适应证需按药物与患者条件判断。13

渗透性利尿与水利尿

渗透性利尿源于管腔不可重吸收溶质重新分配跨上皮水化学势并限制水回收。超过转运容量的葡萄糖、某些外源渗透物或被阻断后留在管腔的电解质都可参与；结果常同时增加水和溶质排泄。

水利尿则以排出相对较多的水、较少溶质为特征，常见起点是血浆渗透压下降抑制血管加压素，使集合管 AQP2 减少、对水通透性降低。其主要机制是远端水回收下降，GFR 可以维持在原有范围。尿量最终还取决于可供排出的自由水、髓质梯度、远端递送和 GFR；尿液浓缩、稀释与肾清除用自由水清除和尿液稀释能力统一表达这些条件。

参考资料与延伸阅读

  1. 可滤过比例、少量蛋白通过屏障及近端小管 cubilin—megalin 回收的边界参见 Jarad 与 Miner 的滤过屏障综述及 Dickson 等的近端小管白蛋白处理综述。 ↩

  2. 肾小球 Starling 力、\(K_f\)、血浆流量以及入球—出球阻力对单肾单位 GFR 的联合影响参见 Pollak 等的肾小球综述。 ↩

  3. 致密斑 NKCC2 感知、ATP／腺苷、NO／前列腺素和肾素释放的关系参见 Peti-Peterdi 与 Harris 的综述；肌源性反应与肾血流自身调节的整合见 Edwards 与 Kurtcuoglu 的综述。 ↩

  4. 内皮糖萼、GBM、足细胞裂隙膜的共同作用及电荷选择性争议参见 Jarad 与 Miner 的更新综述。 ↩

  5. 肾单位分段 Na\(^+\) 转运、肾小球—肾小管平衡与管球反馈的区分参见 Palmer 与 Schnermann 的综合综述。 ↩↩

  6. SGLT2／SGLT1 的轴向分工、转运上限及肾单位异质性所致 splay 参见 Vallon 的肾葡萄糖转运综述。 ↩

  7. 近端小管、粗升支与远曲小管的 Ca\(^{2+}\) 通路及激素调节参见 Hanna 等的综述。 ↩

  8. 近端大宗回收、ENaC—ROMK 耦联、流量依赖性 BK 通路和 K\(^+\) 适应参见 Youn 与 McDonough 的综合综述。 ↩

  9. \(\alpha\)／\(\beta\) 型插入细胞的 H\(^+\)-ATPase、AE1 与 pendrin 极性参见 Chang 与 Kim 的综述。 ↩

  10. 近端谷氨酰胺分解、NH\(_4^+\)／HCO\(_3^-\) 生成、髓袢循环和 Rhcg 介导集合管转运参见 Weiner 与 Verlander 的综述。 ↩

  11. URAT1／GLUT9 重吸收与 OAT、ABCG2、NPT、MRP 分泌通路参见 Chung 与 Kim 的综述。 ↩

  12. OAT1／OAT3、OCT2、MATE 与 ABC 转运体的底物重叠、饱和和竞争参见 Nigam 等的综述。 ↩

  13. 不同利尿剂的管腔靶点、蛋白结合药物经近端分泌到达作用位点的机制参见 Bell 与 Mandalia 的综述。 ↩

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