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肾上腺皮质内分泌

肾上腺皮质把胆固醇转化为三组功能不同的类固醇：糖皮质激素维持基础代谢并参与应激适应，盐皮质激素把有效循环容量和血钾变化接到远端肾单位，肾上腺雄激素则形成一条有别于性腺轴的发育信号。皮质醇主要受下丘脑—垂体—肾上腺轴（hypothalamic–pituitary–adrenal axis，HPA 轴）调节，醛固酮主要受肾素—血管紧张素—醛固酮系统（renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS）与血钾调节；肾上腺雄激素兼受促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）的基础支持与网状带发育状态影响，三类输出因而可以不同比例变化。皮质各带的酶表达、血中运输和靶组织内代谢共同决定某一种类固醇在哪里生成、到达何处以及能否激活受体。

皮质分区和类固醇生成决定皮质醇、醛固酮和肾上腺雄激素的来源及调节方式。促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）、ACTH 与其他垂体轴的一般结构见下丘脑—垂体内分泌，儿茶酚胺介导的交感—髓质反应见肾上腺髓质内分泌，相关功能紊乱见糖与能量代谢紊乱。

皮质分区与类固醇输出

成人肾上腺皮质从被膜向髓质依次为球状带、束状带和网状带。三带细胞都具有丰富的线粒体和光面内质网，适合完成细胞色素 P450 酶参与的氧化反应；各带因末端酶表达不同而保留不同合成支路。皮质血流大体从外向内穿过有窗毛细血管，细胞又可在更新过程中向心迁移，带区边界还会随细胞更新和局部状态改变。1

皮质区域 关键酶表达与主要输出 占优势的控制
球状带 缺少 CYP17A1，表达 CYP11B2，生成醛固酮 血管紧张素 II、细胞外 K\(^+\)；ACTH 只有短暂调节
束状带 表达 CYP17A1、CYP21A2 和 CYP11B1，主要生成皮质醇 ACTH
网状带 CYP17A1 的 17,20-裂解活性较强，CYB5A、SULT2A1 丰富而 HSD3B2 相对较低；生成 DHEA、DHEAS、雄烯二酮等 C\(_{19}\) 类固醇 ACTH 提供必要刺激，发育成熟还受带区自身变化控制

球状带缺少 17α-羟化酶活性，因而不能沿 17-羟化中间物生成皮质醇和肾上腺雄激素；束状带和网状带则缺少有功能的 CYP11B2，不能完成醛固酮最后几步反应。网状带除 C\(_{19}\) 类固醇外，还可产生少量糖皮质激素和多种 11-氧化 C\(_{19}\) 类固醇。DHEA 和 DHEAS 对雄激素受体的直接激动很弱，主要作为可在外周组织转化的雄激素前体。13

类固醇生成的共同通路

皮质细胞可从循环脂蛋白摄取胆固醇，也可动用胆固醇酯储备或自行合成胆固醇。急性刺激到来时，类固醇生成急性调节蛋白 StAR 促进胆固醇从线粒体外膜一侧到达内膜；内膜上的 CYP11A1 随后切断胆固醇侧链，生成孕烯醇酮。这一步把通用脂质原料送入类固醇通路，是 ACTH 或血管紧张素 II 在分钟尺度提高合成速率的重要控制点。长期刺激还会改变脂蛋白摄取、StAR 和多种类固醇生成酶的表达。2

孕烯醇酮及其后续中间物要在线粒体与光面内质网之间往返，经过羟化、脱氢和侧链裂解，才分别形成皮质醇、醛固酮或 C\(_{19}\) 类固醇。类固醇疏水，合成后可跨膜离开细胞；皮质细胞主要依靠即时合成供应激素，成熟激素的颗粒储备很少。因此，改变底物转运和酶活性可以解释数分钟至数小时的输出变化。

酶缺陷同时造成下游产物减少、上游中间物积聚、开放支路底物改道和 ACTH 驱动增强。“共同入口—分支限速—底物改道”的框架，是理解先天性肾上腺皮质增生不同激素组合的基础。

皮质醇的有效暴露与生理作用

循环皮质醇大部分与肝脏合成的皮质类固醇结合球蛋白（corticosteroid-binding globulin，CBG）结合，另有一部分低亲和力地结合白蛋白，只有较小的游离部分可迅速跨膜并被代谢。CBG 的浓度和结合性质会随雌激素、妊娠、肝病、蛋白丢失及炎症而变化，总皮质醇、游离皮质醇和组织暴露因而可能分离；一次血样还叠加了昼夜相位与脉冲相位。3

皮质醇进入细胞后主要结合糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）。未结合配体时，GR 与热休克蛋白等伴侣形成胞质复合物；结合皮质醇后，受体构象改变并进入细胞核，可直接结合糖皮质激素反应元件，也可与其他转录因子和共调节因子相互作用。GR 在不同细胞中通过相互重叠的转录激活、转录抑制和共调节网络产生效应。较快的非基因组效应也存在，但正常皮质醇作用的大部分时间组织仍来自受体介导的基因调节。4

靶组织还会在受体之前重新解释激素。11β-羟类固醇脱氢酶 1 型（11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1，11β-HSD1）在肝、脂肪和中枢神经系统等处多以还原方向工作，把活性较低的可的松再生为皮质醇；2 型酶（11β-HSD2）则在肾脏等盐皮质激素靶组织把皮质醇氧化为可的松。皮质醇在循环中的浓度远高于醛固酮，且能高亲和力结合盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR），11β-HSD2 因而构成保护 MR 选择性的“受体前闸门”。5

底物代谢调节

在夜间空腹、较长时间禁食和急性应激中，皮质醇主要在较长时间尺度上增加糖异生能力和底物供给，并使胰高血糖素、儿茶酚胺等信号充分发挥作用。它提高肝脏多种糖异生酶和氨基酸代谢酶的表达，支持丙氨酸、甘油等底物进入糖异生；同时降低部分外周组织的胰岛素敏感性，使葡萄糖更多留给依赖葡萄糖的组织。这些作用仍受碳骨架与能量供应约束，糖异生的反应和底物限制见糖异生。

骨骼肌和结缔组织中的 GR 信号可在较长时间尺度抑制蛋白质合成并促进蛋白质分解，为肝脏提供氨基酸；脂肪组织中的作用则与胰岛素、儿茶酚胺和部位特异性共同决定脂解、脂肪细胞分化和脂质再分配。短期内促进底物动员，与长期过量时出现肌肉萎缩、皮肤变薄、胰岛素抵抗和脂肪向躯干重新分布，是同一套调节在不同剂量和时间背景下的结果。肝脏会选择性增加代谢酶和部分血浆蛋白，并按营养与炎症状态重排蛋白周转。6

皮质醇的允许作用表现为维持血管对去甲肾上腺素、血管紧张素 II 等信号的反应性，并支持心血管系统在容量下降或应激时保持灌注。

免疫与组织效应

糖皮质激素通过 GR 改变炎症介质、黏附分子、细胞迁移和淋巴细胞功能。急性升高后，外周血中性粒细胞常因边集池脱离、离开血管受阻和骨髓成熟细胞释放而增多；淋巴细胞和嗜酸性粒细胞常减少，其中相当部分来自细胞在血液与组织之间重新分配。血细胞计数变化主要反映生成、死亡和血液—组织重分布的合成结果；嗜碱性粒细胞效应需按具体背景解释。持续高水平或药理剂量会更广泛地抑制免疫反应，并可减慢成纤维细胞、胶原和伤口修复过程。7

抗炎作用具有通路、细胞和时相选择性，免疫系统仍保留其他功能。皮质醇既压低部分促炎通路，也参与免疫细胞迁移、分化和反应终止；适宜的时相和脉冲能让同一组织周期性读取 GR 信号。长期外源糖皮质激素的感染风险、骨质疏松和消化道不良反应来自剂量与暴露时间的改变，与正常基础分泌的生理作用需要分别判断。

糖皮质激素参与胎儿肺成熟，可促进肺泡上皮分化和表面活性物质系统准备，因此产前糖皮质激素有明确的临床生理基础。成人中，皮质醇还会影响觉醒、情绪、记忆及食欲，效应取决于昼夜相位、持续时间和既往状态。

皮质醇分泌的 HPA 轴调节

下丘脑室旁核小细胞神经分泌神经元向正中隆起释放 CRH，并可释放血管加压素（AVP）与 CRH 协同；两者经垂体门脉到达促肾上腺皮质激素细胞，促进 POMC 加工和 ACTH 释放。ACTH 结合束状带、网状带细胞的黑皮质素 2 受体（MC2R）；该受体需要辅助蛋白 MRAP 才能正常到达细胞表面并响应 ACTH，随后主要经 cAMP—PKA 通路提高 StAR 活性和类固醇生成。较长时间的 ACTH 还维持这些带区的酶表达和组织量。8

ACTH 和皮质醇以超昼夜脉冲叠加于昼夜趋势之上，脉冲振幅又被睡眠—觉醒状态调制。按常见日间作息，皮质醇在后半夜开始上升，觉醒前后及觉醒后的早晨较高，随后总体下降并在生物学夜间较低；轮班、跨时区、睡眠剥夺和个体作息会移动或压平这一模式。整条轴的判断需要结合采样时相与动态变化。9

皮质醇经 GR 和 MR 在垂体、下丘脑及相关脑区形成多时间尺度反馈，限制 CRH／AVP 和 ACTH 输出；反馈与垂体—肾上腺之间的动态耦合也参与生成脉冲。不同应激输入可分别改变 HPA 轴振幅或相位，CRH 的变化方向和幅度取决于输入来源与状态。急性反应、反复暴露后的适应和慢性应激中的节律破坏见发热、炎症与应激。

醛固酮的调节与生理作用

醛固酮合成主要受血管紧张素 II 和细胞外 K\(^+\) 控制。有效循环容量下降、肾灌注减少、致密斑 NaCl 递送下降或交感输入增强时，肾小球旁器释放肾素，依次生成血管紧张素 I 和 II；血管紧张素 II 经球状带 AT\(_1\) 受体提高胞质 Ca\(^{2+}\)，促进 StAR 和 CYP11B2 活动。血 Na\(^+\) 变化主要通过容量、肾灌注和致密斑 NaCl 递送间接影响 RAAS。10

血 K\(^+\) 升高则可直接减少球状带细胞 K\(^+\) 外流、使膜去极化，开放电压依赖性 Ca\(^{2+}\) 通道并促进醛固酮合成。血管紧张素 II 和 K\(^+\) 可独立作用又相互增强；ACTH 提供短暂调节，长期稳态主要由血管紧张素 II 和 K\(^+\) 决定，血管紧张素 III 的贡献较小且依情境而变。

醛固酮在血中没有类似 CBG 的高亲和力专一载体，主要以游离和松散结合白蛋白的形式运输，半衰期比皮质醇短。进入远端肾单位的主细胞后，它与 MR 结合并提高 SGK1 活性，减少 Nedd4-2 对 ENaC 的移除，使顶端膜 ENaC 增多；基底外侧 Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase 和顶端 ROMK 等转运环节也受到调节。Na\(^+\) 从管腔进入细胞并被泵入间质，管腔负电位和细胞内 K\(^+\) 供应共同有利于 K\(^+\) 分泌。醛固酮还可增强 α 闰细胞的 H\(^+\) 分泌，因而同时参与酸碱稳态。11

醛固酮调节上皮 Na\(^+\) 转运，水重吸收还需要 AVP、AQP2 与髓质渗透梯度。在汗腺、唾液腺和结肠，MR—ENaC 系统也有助于保存 Na\(^+\)。心脏和血管同样表达 MR；心血管炎症和纤维化主要见于高盐背景下持续的不恰当 MR 激活。

容量与血钾调节的分化

容量不足时，血管紧张素 II 同时增强近端 Na\(^+\) 重吸收和远曲小管 NCC 活性，送抵集合管的 Na\(^+\) 和流量较少，系统偏向保存 Na\(^+\)、恢复有效循环容量。高血钾时，肾素—血管紧张素活性可以不高，K\(^+\) 对 NCC 的抑制增加下游 Na\(^+\) 递送，醛固酮增强 ENaC 和 ROMK 后便更有利于排 K\(^+\)。这种由伴随信号和远端底物供应区分输出的现象称为“醛固酮悖论”。12

最终排泄量由肾血流、GFR、不同肾段转运、远端 Na\(^+\) 递送、管腔流量和酸碱状态共同决定。完整的肾单位分工见肾小球滤过与肾小管转运，AVP 与水平衡见尿液浓缩、清除率与排尿。

肾上腺雄激素与肾上腺功能初现

网状带主要生成 DHEA、DHEAS、雄烯二酮和一组 11-氧化 C\(_{19}\) 类固醇。CYB5A 增强 CYP17A1 的 17,20-裂解活性，使 17-羟孕烯醇酮更多转向 DHEA；SULT2A1 再把 DHEA 硫酸化为水溶性更高、循环半衰期更长的 DHEAS。DHEA、DHEAS 和雄烯二酮本身对雄激素受体的作用较弱，却可在毛囊、皮肤和其他外周组织中转为睾酮、双氢睾酮或雌激素；局部有哪些酶，决定了前体最终产生何种效应。13

儿童期网状带逐渐成熟，DHEAS 等输出开始上升，这一过程称为肾上腺功能初现（adrenarche），通常在外观上的性成熟之前启动。其组织基础包括网状带扩大、CYB5A 和 SULT2A1 增加以及 HSD3B2 相对下降；确切的近端启动信号仍未完全确定。adrenarche 主要来自网状带自身成熟，ACTH 提供基础支持而不伴随整条 HPA 轴同步增强。14

肾上腺雄激素有助于阴毛、腋毛、皮脂腺和顶泌汗腺活动，对女性的外周雄激素来源尤其重要；其相对贡献随年龄、性别和性腺功能而变。肾上腺雄激素主要影响外周性征，性腺成熟仍由 GnRH—LH/FSH 轴启动；adrenarche 与 gonadarche 是可分离的过程。

肾上腺皮质输出的整体协调

三类激素同源于胆固醇，但各自的控制变量和输出时程不同。皮质醇主要由 CRH—ACTH 轴按脉冲、昼夜和应激背景控制，醛固酮主要由 RAAS 与血 K\(^+\) 控制，肾上腺雄激素依赖 ACTH 的基础支持并受网状带发育状态调节。判断肾上腺皮质功能时，需要同时追踪上游控制、带区酶、运输蛋白、受体前代谢和靶组织响应。

交感—髓质与 ACTH—皮质醇反应具有重叠的时间窗，并通过皮质醇—PNMT 等接口相互耦联。交感神经可在数秒内改变心血管和底物动员，ACTH—皮质醇在随后数分钟至小时内重排转录与底物供给。把这两页连起来，可以理解一次应激反应怎样从快速神经内分泌输出过渡到较长时间的代谢与免疫适应。

参考资料与延伸阅读

  1. 成人皮质三带的组织学、酶表达、血流与细胞更新关系，见 Pignatelli 等的肾上腺皮质解剖与生理综述。 ↩

  2. 胆固醇来源、StAR 介导的线粒体转运、CYP11A1 起始反应及各带类固醇生成酶，见 Miller 与 Auchus 的人体类固醇生成综述。 ↩

  3. CBG、白蛋白和游离皮质醇的分配，以及结合蛋白变化对总量与有效暴露的影响，见 CBG 生理综述。 ↩

  4. GR 的伴侣蛋白、核转位、DNA 结合、转录因子互作和非基因组作用，见 Nicolaides 等的糖皮质激素受体综述。 ↩

  5. 11β-HSD1 再生皮质醇、11β-HSD2 保护 MR 免受高浓度皮质醇激活的反向反应，见 Miller 与 Auchus 的人体类固醇生成与代谢综述。 ↩

  6. 糖皮质激素在肝、骨骼肌和脂肪组织中对糖、蛋白质及脂质通量的组织特异性调节，见 GR 代谢功能综述。 ↩

  7. 糖皮质激素引起的中性粒细胞增多、淋巴细胞与嗜酸性粒细胞减少主要涉及细胞重新分区，见 白细胞区室整合综述。 ↩

  8. MC2R 对 ACTH 的选择性、MRAP 对受体表面表达的必要性及下游 cAMP—PKA—StAR 信号，见 MRAP 生理综述。 ↩

  9. 皮质醇的超昼夜脉冲、昼夜调制以及睡眠—觉醒的影响，见 Henley 与 Lightman 的睡眠和皮质醇节律综述及 Spiga 等的HPA 轴快速动力学综述。 ↩

  10. RAAS、致密斑 NaCl 递送、血 K\(^+\) 和 ACTH 对球状带醛固酮生成的不同作用，见 Vaidya 与 Dluhy 的醛固酮调节综述。 ↩

  11. MR—SGK1—Nedd4-2—ENaC 信号、Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase 及肾外上皮 Na\(^+\) 保存，见 醛固酮缺乏与抵抗。 ↩

  12. 容量不足与高血钾状态下，远端 Na\(^+\) 递送和伴随血管紧张素信号如何分离“保 Na”与“排 K”，见 Palmer 与 Clegg 的血钾稳态综述。 ↩

  13. 网状带酶表达、DHEA／DHEAS／雄烯二酮及外周转化，见 Turcu 与 Auchus 的肾上腺雄激素综述。 ↩↩

  14. adrenarche 的网状带成熟基础、与 ACTH／皮质醇不同步及与性腺青春期的分离，见 Rosenfield 的正常与过早 adrenarche 综述。 ↩

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