生殖系建立与配子发生¶

生殖系把一个世代的遗传信息带入下一个世代。在胚胎早期，它与体细胞可以共享一段发育历史：有些动物把母源核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）、蛋白质和细胞器预先集中在卵的一部分，使继承这些物质的卵裂球很早获得生殖细胞命运；另一些动物则在胚胎形成后，由邻近组织发出的信号从仍具多种可能性的细胞中诱导原始生殖细胞。两条路线随后都要建立生殖系特有的基因调控状态，使细胞到达正在形成的性腺，并在那里获得完成减数分裂和形成配子的能力。

配子发生既完成二倍体到单倍体的转变，也建立精子和卵特有的细胞结构。精子发生把细胞改造成能运动、识别并融合卵的紧凑载体；卵子发生则在保留一个单倍体核的同时积累早期胚胎所需的 RNA、蛋白质、细胞器和营养，并建立细胞质的空间差异。两种过程都依赖周围体细胞组成的生态位，在共同的减数分裂骨架之上叠加不同的细胞生物学。

生殖系指定的预成与诱导路线¶

母源生殖质的预成式指定¶

线虫的 P 颗粒、果蝇卵后端的极质以及斑马鱼、非洲爪蟾等脊椎动物的生殖质，都是母体在卵子发生期间组装的无膜 RNA—蛋白质凝聚体或与之相连的细胞质区域。它们常富集 Nanos、Vasa/DDX4、Piwi 家族蛋白及翻译调节因子，并与特定 RNA、线粒体或内质网结构相联系。卵裂将这些物质不对称地分给少数细胞后，继承者抑制部分体细胞转录程序、保护母源生殖系 RNA，并逐步成为原始生殖细胞（primordial germ cell，PGC）。

“生殖质”是功能性统称，其成分和形态随动物谱系而变。即使在预成式指定的物种中，颗粒继承也只是开端；PGC 的存活、迁移和成熟仍要读取胚胎环境。哺乳动物早期胚胎尚未发现承担指定功能的局部母源生殖质，其生殖细胞后来却仍会组装生殖颗粒并使用 Vasa、Nanos、Piwi 等保守装置。因此，比较的关键是母源局部决定因子是否预先指定生殖命运，而非成年生殖细胞中是否存在 RNA—蛋白质颗粒。¹

胚胎信号的诱导式指定¶

小鼠 PGC 在原肠形成前后从后部近端上胚层中产生。胚外组织和内脏内胚层提供的 BMP、Wnt 等信号建立响应环境，随后 PRDM1/BLIMP1、PRDM14 与 TFAP2C 构成的调控网络压低体细胞分化程序并启动生殖系状态。Bmp4 缺失小鼠的 PGC 形成异常，为这一命运依赖邻区信号提供了遗传证据。²

哺乳动物之间也存在网络差异。由人多能干细胞诱导 PGC 样细胞的实验显示，SOX17 位于人类生殖系指定网络的上游，BLIMP1 和 TFAP2C 参与限制体细胞程序；PRDM14 在小鼠网络中的核心作用在人类细胞中有所不同。体外 PGC 样细胞重建了若干指定事件，其与体内 PGC 的等同性还要通过胚胎组织、转录组和进一步发育能力比较来判断。³

预成和诱导是决定信息出现时间与位置不同的两种策略，在动物演化中多次发生转换，也共享一批生殖系 RNA 结合蛋白和转座子防御因子。比较两者时，需要追问决定信息位于细胞内部还是邻近组织，以及细胞命运在何时变得难以改写。

PGC 迁移与性腺生态位¶

PGC 通常在远离未来性腺的位置产生。胚胎整体形变会被动携带它们一段距离，随后细胞还要改变极性和黏附，穿过上皮或沿细胞外基质主动移动。小鼠 PGC 前体经过原条到达尿囊基部附近，随后被纳入后肠内胚层，再从肠上皮出来，经背侧肠系膜到达两侧生殖嵴；斑马鱼中，表达 Cxcr4b 的 PGC 读取动态分布的 Cxcl12a；果蝇极细胞则先随中肠内陷，继而依赖 Tre1 等装置穿出肠上皮。不同路线反复使用趋化、黏附、细胞极性和存活信号，各物种的组织地形和具体引导分子则有所不同。⁴

迁移期间，生殖系状态仍在继续成熟。PGC 在途中增殖，并从周围细胞获得 KIT 配体等存活信号；偏离许可路径的细胞常凋亡或失去正常命运。CXCL12–CXCR4 缺陷会同时影响小鼠生殖细胞的定位和存活，因而终点细胞数要结合活体轨迹、组织运动、增殖与细胞死亡来解释。

表观重置与基因组防御同步发生¶

哺乳动物 PGC 在迁移和定殖期间经历广泛的脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）去甲基化、染色质重塑及基因组印记擦除，随后在精子发生和卵子发生的不同阶段重新建立与配子类型相符的甲基化图式。不同序列的去甲基化动力学各异，部分重复序列和调控区具有相对抗性，TET 蛋白参与的氧化与复制耦联稀释也各有位点和阶段边界。这个有选择性的重置过程，为下一代重新建立亲本来源特异的印记。⁵

大范围降低 DNA 甲基化也可能暴露转座元件。动物生殖系广泛使用 Piwi 蛋白和 Piwi 相互作用核糖核酸（Piwi-interacting RNA，piRNA）识别转座子转录本，在转录后切割、异染色质建立或重新甲基化等层面保护基因组。小鼠胎儿雄性生殖细胞中，MILI 或 MIWI2 缺失会妨碍部分 LINE1 与 IAP 元件的从头甲基化并解除其沉默。生殖颗粒、表观重置和转座子防御因而构成相互衔接的过程。⁶

性腺生态位与配子发生许可¶

进入生殖嵴后，性腺体细胞提供的环境对精子或卵子命运具有决定作用。以小鼠为例，迁移后的生殖细胞先表达 DAZL 等 RNA 结合蛋白，退出迁移期的多能样状态，获得对性腺信号作出配子发生响应的能力；缺失 Dazl 的细胞能够到达性腺，却不能正常进入卵子发生或精子发生。这个“许可”步骤把共同的胚胎生殖系阶段与随后分化连接起来。⁷

胎儿卵巢和睾丸的体细胞环境随后改变减数分裂启动、细胞周期停滞和基因表达的时序。在小鼠胎儿卵巢中，生殖细胞较早进入减数第一次分裂；胎儿睾丸中的生殖细胞则进入一段有丝分裂静止期，出生后才建立精原细胞群并陆续进入减数分裂。具体调控网络在人类和其他脊椎动物中有所不同，性腺决定本身也由多基因与环境系统控制，见发育时序、性别决定与环境可塑性。性腺形成后的体细胞生态位继续组织配子发生。

精子发生的连续分化波¶

成年哺乳动物曲细精管基膜附近的精原干细胞维持自身，并产生逐步承诺分化的精原细胞。局部胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）、视黄酸和雄激素等信号以及支持细胞（Sertoli cell）接触共同控制维持与分化；分化细胞经历扩增后成为初级精母细胞，复制 DNA，完成减数第一次和第二次分裂，生成单倍体精子细胞。不同哺乳动物对未分化和分化精原细胞使用不同命名，人类与其他灵长类的分类也有别于常见小鼠模型；A1—A4 序列描述的是特定模型中的精原细胞分化。⁸

支持细胞从基膜伸向管腔，以连接复合体把生精上皮分成基底和近腔环境。发育中的精母细胞跨越这道动态重组的屏障后完成减数分裂，随后各阶段细胞在支持细胞协助下朝管腔方向排列。沿曲细精管，不同区域处于错开的生精周期阶段，这种空间错相使成年睾丸能够持续输出精子。生殖内分泌与睾丸温度调节见睾丸精子发生与类固醇生成。

不完全胞质分裂与克隆性细胞群¶

分化精原细胞和后续精母细胞的胞质分裂通常停在末端，姐妹细胞由稳定的细胞质桥连接成克隆性合胞体。桥允许 RNA、蛋白质乃至部分细胞器在同一克隆中交换，帮助细胞周期和分化同步，也可使 X 或 Y 染色体上的部分产物在单倍体精子细胞之间共享。经典转基因实验由此提出“遗传上单倍体、表型上近似二倍体”的概括。该概括适用于共享的基因产物；部分转录本或蛋白仍可在细胞间呈不均一分布。⁹

小鼠 TEX14 把胞质分裂中体改造成稳定桥结构。Tex14 缺失时桥不能形成，雄性生殖细胞大多不能完成减数分裂并导致不育，直接证明了细胞质桥的功能。果蝇卵子发生中的环管也来自不完全胞质分裂，但其组分、几何和运送任务不同，代表了对这一细胞学原理的另一种使用方式。

精子形成期的细胞重塑¶

减数分裂产生的圆形精子细胞在精子形成期停止分裂并发生广泛重塑。高尔基体来源的囊泡组装顶体，中心粒和轴丝系统建立鞭毛，线粒体在尾部近端形成中段鞘，细胞核伸长并高度压缩，大部分胞质以残余体形式被支持细胞清除。精子离开曲细精管时已经具备基本形态，随后还要在附睾和雌性生殖道中依次成熟与获能，见受精与卵的激活。

生精细胞的基因表达随阶段转换，并不集中在减数第一次分裂的某一个时期。粗线期精母细胞和圆形精子细胞各自转录一批基因，许多 mRNA 还会先被储存，到精子细胞伸长期才翻译；随着细胞核高度压缩，转录逐渐停止。染色质压缩则经历多步蛋白更替：在许多哺乳动物中，组蛋白先被睾丸特异变体和过渡蛋白替换，再主要由富含精氨酸的精蛋白 1（protamine 1）、精蛋白 2（protamine 2）或物种特异核碱性蛋白接替，同时保留少量组蛋白。蛋白种类、长度、比例和加工随物种而变，异常的替换会影响核形、DNA 完整性和生育力。¹⁰

卵子发生与长期细胞生长¶

卵原细胞增殖后进入减数分裂，成为初级卵母细胞。卵子发生的两次胞质分裂极不均等：染色体被分到卵母细胞和极体，绝大部分细胞质则保留在一个细胞中。这样既能完成染色体数目减半，又能为受精后的快速卵裂保存体积、细胞器和代谢储备。哺乳动物卵母细胞被颗粒细胞和卵泡膜细胞组成的卵泡包围；细胞间隙连接、旁分泌因子和代谢物交换使卵母细胞生长与卵泡发育彼此依赖。

动物的卵原细胞补充方式差异很大。人类和多数研究充分的哺乳动物在胎儿期建立主要卵母细胞库，出生后数量因闭锁持续下降；鱼类、两栖类及许多无脊椎动物可在成年期从生殖干细胞持续产生新的卵母细胞。成年哺乳动物卵巢中的生殖干细胞能否在正常生理中持续贡献成熟卵仍有争议，其他动物的持续卵子发生因而不能直接外推给人类。

卵母细胞与支持组织的母源装载¶

卵母细胞在漫长生长期合成并储存母源信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）、核糖体、蛋白质和细胞器，形成皮质颗粒，并利用微管、肌动蛋白与 RNA 结合蛋白把部分转录本定位到特定区域。两栖类卵母细胞在减数第一次分裂前期具有高度活跃的灯刷染色体，能够大量转录；发育成熟后转录才沉寂，先前储存的 mRNA 通过胞质多聚腺苷酸化和选择性翻译接管细胞周期与早胚调控。卵母细胞的转录活性随物种和阶段而变。¹¹

许多动物还把合成任务分给其他组织。卵生脊椎动物的卵黄前体常由肝脏合成，经血液送到卵巢并由卵母细胞受体介导摄取；哺乳动物颗粒细胞经缝隙连接和跨透明带突起向卵母细胞提供代谢物与调节信号。果蝇中，一个成胞囊细胞经历四轮不完全有丝分裂，形成由环管相连的 16 细胞胞囊；其中一个细胞维持卵母细胞命运，另外 15 个成为多倍体滋养细胞，把 RNA、蛋白质和细胞器定向输送给卵母细胞。共享细胞质并未消除命运差异，因为微管极性、马达蛋白、RNA 定位序列和选择性滞留共同建立了方向性。¹²

“母源装载”说明早期胚胎在合子基因组充分启动前主要依赖母体准备的分子。这些物质可由卵母细胞、滋养细胞、卵泡细胞或肝脏等组织合成；受精时，精子还会带来父源基因组、少量蛋白质与 RNA，以及某些物种中的中心体。物质来源、进入卵的路线和在卵内的位置都属于卵子发生的一部分。

卵母细胞的减数分裂停滞¶

卵母细胞常在减数分裂的一个或多个节点停留，使细胞生长、排卵和受精能够在时间上协调。哺乳动物初级卵母细胞长期停在减数第一次分裂前期；卵泡体细胞产生的环鸟苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）经缝隙连接进入卵母细胞，抑制 PDE3A 并维持较高环腺苷酸—蛋白激酶 A（cyclic adenosine monophosphate–protein kinase A，cAMP–PKA）活性。排卵前促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）信号使卵泡中的 cGMP 降低，卵母细胞解除前期停滞、发生生发泡破裂并完成第一次分裂。哺乳动物排出的通常是停在减数第二次分裂中期的次级卵母细胞。¹³

非洲爪蟾卵母细胞也先停在第一次分裂前期，孕酮刺激储存 mRNA 的选择性翻译并激活 CDK1–cyclin B；Mos–MAPK 通路参与保证减数分裂连续进行并维持随后的状态。脊椎动物第二次分裂中期停滞的重要执行者包括 Emi2/Erp1 对 APC/C 的抑制。受精引起的 Ca\(^{2+}\) 信号通过 CaMKII 等装置解除 Emi2 抑制、激活 APC/C 并降解 cyclin B；calpain 对 Mos 的裂解只涉及部分物种或情境。不同动物排卵或受精时停滞的阶段也不同，具体的卵激活和减数分裂退出见受精与卵的激活。¹⁴

生殖系研究的证据层级¶

观察到 Vasa、Nanos 或 DDX4 表达，只能支持细胞具有生殖系特征；证明 PGC 指定还需要谱系追踪、细胞移植或遗传扰动，显示这些细胞来自何处并能持续贡献配子。迁移缺陷要同时记录细胞轨迹、胚胎组织运动、增殖和凋亡。精原干细胞则需以长期移植重建或克隆谱系证明自我更新，而不是仅凭基膜位置和一个标志蛋白命名。

成熟配子的形态只是功能证据的一部分。减数分裂染色体行为、印记重建、转座子沉默、卵母细胞母源装载、精子染色质包装以及受精和后代发育能力共同构成证据链。体外 PGC 样细胞、精子样细胞或卵母细胞样细胞可以重建其中若干环节；与体内细胞的分子比较以及适当的功能检验，才能判断完整配子发生是否实现。

参考资料与延伸阅读¶

• Gilbert SF. Germ Cell Migration；Oogenesis. In: Developmental Biology. 6th ed. Sinauer Associates, 2000.
• Lawson KA, Dunn NR, Roelen BAJ, et al. Bmp4 is required for the generation of primordial germ cells in the mouse embryo. Genes & Development. 1999;13:424–436.
• Irie N, Weinberger L, Tang WWC, et al. SOX17 is a critical specifier of human primordial germ cell fate. Cell. 2015;160:253–268.
• Molyneaux KA, Zinszner H, Kunwar PS, et al. The chemokine SDF1/CXCL12 and its receptor CXCR4 regulate mouse germ cell migration and survival. Development. 2003;130:4279–4286.
• Gill ME, Hu Y-C, Lin Y, Page DC. Licensing of gametogenesis, dependent on RNA binding protein DAZL, as a gateway to sexual differentiation of fetal germ cells. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2011;108:7443–7448.
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• O'Donnell L, Stanton P, de Kretser DM. Endocrinology of the Testis and Spermatogenesis. Endotext. Updated 2025.
• Ali-Murthy Z, Fetter RD, Wang W, et al. Elimination of nurse cell nuclei that shuttle into oocytes during oogenesis. Journal of Cell Biology. 2021;220:e202012101.
• Norris RP, Ratzan WJ, Freudzon M, et al. Cyclic GMP from the surrounding somatic cells regulates cyclic AMP and meiosis in the mouse oocyte. Development. 2009;136:1869–1878.
• Shoji S, Yoshida N, Amanai M, et al. Mammalian Emi2 mediates cytostatic arrest and transduces the signal for meiotic exit via Cdc20. The EMBO Journal. 2006;25:834–845.