蛋白质降解与氨基酸分解代谢¶

蛋白质中的碳和氮始终处在流动之中。细胞一面合成新的蛋白质，一面清除折叠失败、受损或已经完成任务的分子；食物蛋白和组织蛋白释放的氨基酸汇入同一个代谢池，再被用于合成、信号传递或氧化。人体没有一种专门储存多余氨基酸的聚合物，因此，当氨基酸超过蛋白质合成及其他含氮产物的需要时，氨基必须被安全转运和排出，碳骨架则回到糖、脂质和三羧酸循环网络。

氨基酸分解需要分别记录氮和碳。多数氨基先经转氨反应汇集到谷氨酸，再以谷氨酰胺、丙氨酸或铵的形式在组织间移动；肝脏把其中相当一部分氮装入尿素。与此同时，每种氨基酸特有的碳骨架会落到丙酮酸、乙酰辅酶A（乙酰-CoA）、乙酰乙酸或四种三羧酸循环中间物。氮账本决定毒性与排泄，碳账本决定它能否净生糖或生酮。¹

蛋白质周转¶

蛋白质降解是由底物状态、定位、修饰和降解信号决定的选择性质量控制与调节过程。不同蛋白质的寿命可从数分钟到数年不等；胞内蛋白质主要由泛素—蛋白酶体系统和自噬—溶酶体系统处理，两者既有分工，也会在聚集蛋白和受损细胞器的清除中协作。²

泛素—蛋白酶体依赖的蛋白质降解¶

泛素是一种由 76 个氨基酸组成的小蛋白。E1 泛素激活酶先消耗三磷酸腺苷（ATP），使泛素 C 端形成高能硫酯中间体；泛素随后转给 E2 泛素结合酶，再由 E3 泛素连接酶把底物识别与共价转移联系起来。E3 的多样性使细胞能读取磷酸化、氧化损伤、错误折叠、未装配亚基或特定 N 端性质等降解信号。泛素可以单独连接，也可形成具有不同连接位点和拓扑的链；赖氨酸48连接链（K48链）是常见的蛋白酶体降解信号，其他链拓扑还参与信号、膜运输或脱氧核糖核酸（DNA）修复。³

26S 蛋白酶体由 20S 核心颗粒和一个或两个 19S 调节颗粒组成。19S 颗粒识别底物、拆除并回收泛素、用 AAA\(^+\) 家族三磷酸腺苷酶（ATPase）展开蛋白质，再把伸直的多肽送入 20S 内部的蛋白水解腔。核心颗粒的催化性 \(\beta\) 亚基以 N 端苏氨酸为亲核基团，把底物切成短肽；胞质肽酶继续水解这些肽，氨基酸由此返回代谢池。ATP 的主要作用包括泛素激活和底物展开、转运，肽键水解本身仍是加水反应。

20 世纪 70—80 年代的无细胞实验显示，网织红细胞裂解液中存在依赖 ATP 的蛋白降解体系，并由此分离出后来称为泛素的热稳定因子及 E1、E2、E3 级联。这些实验把底物选择与蛋白水解确立为可分离的两个机制层次。⁴

自噬—溶酶体降解与营养回收¶

宏自噬启动后，隔离膜逐渐包围一部分胞质，闭合成双层膜自噬体；自噬体与溶酶体融合后，酸性水解酶降解其中的蛋白质、核酸、脂质以及受损细胞器，所得小分子再输出到胞质。饥饿可增强较广泛的物质回收，受体蛋白也能把带有特定泛素信号的聚集体、线粒体或病原体选择性送入自噬体。微自噬通过溶酶体膜内陷或突起摄取底物，伴侣介导自噬则将特定可溶蛋白逐个转运过膜。⁵

蛋白酶体适合把能够展开并穿入狭窄通道的单个蛋白质连续切解；自噬可以容纳大型复合物、聚集体和细胞器。两套胞内系统都受到营养、应激与细胞状态调节。消化道中的胃蛋白酶和胰蛋白酶则在管腔内水解食物蛋白，决定膳食氨基酸的输入，完整过程见消化与吸收。

氨基氮的汇集与器官间运输¶

转氨反应与谷氨酸汇集¶

多数氨基酸先通过转氨反应把 \(\alpha\)-氨基汇入谷氨酸。氨基转移酶把供体氨基酸的氨基交给一种 \(\alpha\)-酮酸，供体留下相应的碳骨架；\(\alpha\)-酮戊二酸是最常见的受体。下式以AA表示氨基酸，以\(\alpha\)-KG和Glu分别表示\(\alpha\)-酮戊二酸和谷氨酸：

磷酸吡哆醛（pyridoxal phosphate，PLP）先以内部醛亚胺连接酶的赖氨酸（Lys）残基，底物进入后形成外部醛亚胺；氨基转移给PLP，生成磷酸吡哆胺（pyridoxamine phosphate，PMP）和相应酮酸。第二个半反应再把氨基从PMP交给受体酮酸，恢复PLP。两个底物依次进入活性部位，构成典型的乒乓机制。PLP的电子汇化学见维生素与辅酶。⁶

丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT，基因常记作 GPT）把丙氨酸与丙酮酸相互转换，天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST，GOT1/GOT2）连接天冬氨酸、草酰乙酸与谷氨酸。二者的反应方向随底物和产物浓度改变，血清ALT、AST活性升高主要反映细胞内容物释放，两种酶均分布于多个组织。不同氨基转移酶的底物范围各异；赖氨酸、脯氨酸等常从专门反应起步，苏氨酸也可走多条分解路线，不能用一张通用例外清单覆盖所有物种、组织和酶型。

谷氨酸脱氢酶与氧化脱氨¶

转氨形成的谷氨酸可在线粒体基质中由谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）氧化脱氨，生成 \(\alpha\)-酮戊二酸和铵（NH\(_4^+\)），并把电子交给氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD\(^+\)）或其磷酸形式NADP\(^+\)：

转氨与谷氨酸氧化脱氨合在一起常称联合脱氨或转脱氨。前一组反应把许多不同氨基汇到同一种载体，后一反应才形成可直接进入尿素循环的铵；\(\alpha\)-酮戊二酸则被再生。GLUD1 反应可逆，实际方向和净贡献随组织、底物、氧化还原状态及能量需求变化；哺乳动物酶还受 ADP／GDP 激活、GTP 抑制等别构作用。⁷

氨基酸氧化酶旁路¶

黄素依赖的氨基酸氧化酶可绕过转氨，直接以 O\(_2\)接受电子，把氨基酸转为相应的 \(\alpha\)-酮酸、NH\(_4^+\)和过氧化氢（H\(_2\)O\(_2\)）。人的D-氨基酸氧化酶（DAO）使用黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），参与D-丝氨酸等D-氨基酸的处置；这些底物的构型与构成蛋白质主体的L-氨基酸不同。人也有L-氨基酸氧化酶IL4I1，它是以芳香族氨基酸为偏好底物的分泌蛋白，主要在免疫组织和细胞中发挥免疫调节作用。两类反应都会同时产生过氧化氢，因而还牵涉局部氧化还原控制。氨基酸氧化酶是特定底物和组织中的旁路，全身氮代谢主线仍由转氨、谷氨酸和谷氨酰胺构成。⁸

谷氨酰胺与丙氨酸的器官间氮运输¶

氨（NH\(_3\)）与NH\(_4^+\)在水中快速互变，生理pH下绝大多数总氨以NH\(_4^+\)存在。许多肝外组织先用谷氨酰胺合成酶（GLUL）把铵固定到谷氨酸的侧链酰胺中；这一步消耗ATP，得到电中性的谷氨酰胺。肝、肾和肠等组织的线粒体谷氨酰胺酶又可水解酰胺，重新生成谷氨酸与NH\(_4^+\)：

谷氨酰胺兼具氮运输、局部铵处置和生物合成供氮功能。同一分子到达肝可供尿素合成，到达肾近端小管可支持铵排泄和新生 HCO\(_3^-\) 回补，到达增殖组织又可提供碳氮原料。⁹

骨骼肌还可把谷氨酸的氨基转给丙酮酸，形成丙氨酸。丙氨酸入肝后反向转氨，丙酮酸用于糖异生，氮则经谷氨酸和天冬氨酸进入尿素循环。这一葡萄糖—丙氨酸循环同时转移碳、氮和能量负担；丙氨酸是多种氮载体之一，持续肌肉供氮还受到组织损失和禁食适应的限制。

嘌呤核苷酸循环与产氨¶

骨骼肌能量需求较高时，腺苷一磷酸（AMP）脱氨酶可把AMP变为次黄嘌呤核苷酸（IMP）并释放NH\(_4^+\)；IMP再与天冬氨酸、三磷酸鸟苷（GTP）形成腺苷琥珀酸，腺苷琥珀酸裂合酶释放延胡索酸并再生AMP。整个循环净消耗天冬氨酸和GTP，生成延胡索酸与铵，并与腺苷酸激酶、糖酵解及三羧酸循环相接。嘌呤核苷酸循环主要连接骨骼肌能量状态、延胡索酸生成和产氨；完整循环的证据主要来自肌肉。¹⁰

氨的组织处置与浓度边界¶

肠道、肝外组织和肝细胞自身都能产生氨。门静脉血首先到达肝小叶门管区附近，富含尿素循环酶的肝细胞承担高容量尿素生成；靠近中央静脉的少量谷氨酰胺合成酶阳性细胞可继续捕获逃逸的低浓度氨。肝小叶由此以门管区高容量尿素合成和中央静脉附近低浓度谷氨酰胺合成构成串联氨清除。肾脏则可把谷氨酰胺氮以NH\(_4^+\)排入尿液，尤其在酸负荷增加时加强；人体还有少量氮经尿酸、肌酐及其他化合物排出。不同动物以氨、尿素或尿酸为主的比较见排泄与渗透调节。

尿素循环的区室分工¶

1932 年，Hans Krebs 与 Kurt Henseleit 用肝组织切片观察到鸟氨酸能促进氨转为尿素，并逐步确认鸟氨酸在反应后再生。尿素循环由此成为第一个被阐明的代谢循环。对人类而言，它的主要场所是肝细胞；前两步在线粒体基质完成，后三步位于胞质，鸟氨酸与瓜氨酸的跨膜交换把两部分接成闭合路径。¹²

第一份氮以游离 NH\(_4^+\) 进入 CPS1，第二份来自天冬氨酸，羰基碳来自 HCO\(_3^-\)。忽略质子及不同离子化写法时，常用净账本为

这三分子ATP共断裂四个高能磷酸键：CPS1两次生成二磷酸腺苷（ADP），ASS1使ATP生成AMP，随后PP\(_i\)通常继续水解。延胡索酸转为苹果酸、草酰乙酸时可以生成NADH，草酰乙酸再经AST接受谷氨酸的氨基形成天冬氨酸，这组联系称天冬氨酸—精氨琥珀酸旁路。NADH能在适当呼吸条件下补偿一部分能量成本，净收益还取决于组织和能量耦联状态。¹³

N-乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）以谷氨酸和乙酰-CoA生成N-乙酰谷氨酸，精氨酸可促进其活性；N-乙酰谷氨酸又是CPS1的必需变构激活剂。蛋白质摄入增加或分解代谢增强时，底物供给、NAGS—CPS1激活、转运、天冬氨酸供给以及尿素循环酶表达会在不同时间尺度共同提高处理能力。¹⁴

尿素循环缺陷的代谢物定位¶

尿素循环任何一步或关键转运发生缺陷都可能造成高氨血症，但积累物并不相同。线粒体氨甲酰磷酸若不能被 OTC有效使用，可逸入胞质嘧啶合成并提高乳清酸；CPS1或 NAGS缺陷则通常没有同样的氨甲酰磷酸过剩。这个分流说明代谢物组合比“氨升高”更能定位受阻位置。¹⁵

受阻步骤与代谢物组合可以辅助定位分子节点；急性降氨、长期膳食、药物、透析及肝移植等处置属于高风险临床内容，须依据现行诊疗指南和个体状况决定，相关边界见糖与能量代谢紊乱。

氨基酸碳骨架的共同终点¶

去掉氨基后，二十种常见蛋白质氨基酸的碳骨架汇入七类共同节点。同一种氨基酸可有不止一个去路，表中重复出现反映的是碳原子分流。¹⁶

能生成丙酮酸或三羧酸循环中间物的氨基酸称生糖氨基酸，因为这些碳在适当条件下可进入糖异生；只形成乙酰-CoA或乙酰乙酸的碳不能在动物中净生糖。Leu与 Lys通常列为仅生酮氨基酸；Ile、Phe、Thr、Trp、Tyr兼有生糖和生酮碳；其余通常归入生糖类。这个分类描述的是碳原子终点，不表示摄入某种氨基酸便会必然升高血糖或酮体，也不替代对各组织实际通量的测量。

代表性氨基酸分解通路¶

支链氨基酸的转氨与氧化脱羧¶

亮氨酸（Leu）、异亮氨酸（Ile）和缬氨酸（Val）合称支链氨基酸，先由支链氨基酸氨基转移酶（BCAT）形成相应的支链\(\alpha\)-酮酸，线粒体支链\(\alpha\)-酮酸脱氢酶复合体（BCKDH）再完成不可逆氧化脱羧。BCKDH与丙酮酸脱氢酶复合体在组织方式上相似：E1使用焦磷酸硫胺素（ThDP），E2用硫辛酰胺摆臂把酰基交给辅酶A（CoA），E3经FAD把电子交给NAD\(^+\)；二者具有不同的底物识别和调控酶。BCKDH激酶（BCKDK）磷酸化抑制复合体，线粒体蛋白磷酸酶PPM1K则通过去磷酸化激活它。¹⁷

成人肝脏的BCAT活性相对很低，支链氨基酸分解的第一步因而较多发生在骨骼肌等肝外组织，形成的支链酮酸再由不同组织继续氧化。枫糖尿病涉及BCKDH多亚基复合体或其调节系统，表现为支链氨基酸、支链酮酸和别异亮氨酸积累。¹⁸

苯丙氨酸与酪氨酸分解¶

苯丙氨酸羟化酶（PAH）使用四氢生物蝶呤（BH\(_4\)）和O\(_2\)把苯丙氨酸（Phe）转为酪氨酸（Tyr）。Tyr经酪氨酸氨基转移酶（TAT）转氨形成4-羟苯丙酮酸，4-羟苯丙酮酸双加氧酶（HPD）将其氧化为尿黑酸；尿黑酸1,2-双加氧酶（HGD）打开芳环生成马来酰乙酰乙酸，异构化后形成延胡索酰乙酰乙酸，最后由延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）水解为延胡索酸和乙酰乙酸。Phe和Tyr由此同时具有生糖与生酮结局。¹⁹

“上游抑制”可用于改变这些缺陷的代谢物谱：抑制HPD能减少FAH缺陷下游有毒代谢物的形成，同时会造成更上游的酪氨酸代谢阻断，因此必须管理新的底物积累。白化病多由黑色素合成相关蛋白缺陷造成；酪氨酸酶参与黑色素生物合成，相关机制见氨基酸及其衍生物的合成。²⁰

代表性分解缺陷的支路定位¶

这些疾病的共同点是某个支路受阻后，底物、旁路有机酸和下游产物同时改变；临床严重度还受残余活性、分解代谢压力和其他基因影响。筛查阈值、急性危象和长期治疗须结合诊疗规范，参见糖与能量代谢紊乱。²¹

氨基酸脱羧与一碳单位转移¶

PLP依赖氨基酸脱羧酶通过外部醛亚胺稳定负电荷，移去\(\alpha\)-羧基并释放CO\(_2\)，最终生成生物胺；醛亚胺是酶促中间体，水解后释放胺产物。谷氨酸脱羧生成\(\gamma\)-氨基丁酸，组氨酸脱羧生成组胺。多巴胺、5-羟色胺、儿茶酚胺和多胺等产物的合成见氨基酸及其衍生物的合成，囊泡储存与受体作用见神经和内分泌相应页面。

Ser、Gly、Thr和 His分解时还能把不同氧化态的一碳单位交给四氢叶酸；Met经 S-腺苷甲硫氨酸提供活化甲基。一碳单位应同时标明载体、氧化态与反应方向。甘氨酸参与嘌呤、卟啉和肌酸合成，酪氨酸参与儿茶酚胺、甲状腺激素与黑色素合成，色氨酸可形成 5-羟色胺、褪黑素和烟酸；这些属于以氨基酸为前体的合成网络，详见氨基酸及其衍生物的合成和维生素与辅酶。²²

参考资料与延伸阅读¶

• Nelson, D. L. & Cox, M. M. Lehninger Principles of Biochemistry, 8th ed.，氨基酸氧化、尿素生成与蛋白质周转章节。
• Berg, J. M., Tymoczko, J. L. & Stryer, L. Biochemistry, 5th ed.，蛋白质降解与氨基酸分解章节。
• Reactome, Metabolism of amino acids and derivatives，人类氨基酸、尿素及衍生物反应的区室化数据库入口。
• Brosnan, J. T. & Brosnan, M. E. Amino Acid Metabolism，氮转运、尿素生成与碳骨架代谢综述。
• GeneReviews, Urea Cycle Disorders Overview，尿素循环酶、转运体与代谢物图谱的临床遗传学综述。