脂合成
脂质合成：从乙酰-CoA 构筑多彩世界¶
合成脂质的逻辑是“乙酰-CoA 出发 → 脂肪酸生成 → 胞质延伸与修饰 → 组装成储能与膜成分 → 信号分子与胆固醇”。本篇沿着这条链路，兼顾调控与临床关联。
提示块约定
!!! info：补充背景或上下游联系。!!! tip：记忆和计算的小技巧。!!! warning：易混点与临床陷阱。
此处可插入脂肪酸合成与β氧化对比图
白色与褐色脂肪组织¶
- 白色脂肪细胞：单一巨大脂滴，细胞质与线粒体少，主要储能。细胞体积最多可膨胀 4 倍，之后增殖，解释了减肥难度。
- 褐色脂肪细胞：多泡脂滴、线粒体丰富，内含 UCP1 进行非颤抖产热，与骨骼肌同源，婴幼儿和耐寒动物占比高。
- 脂肪肝：脂肪动员过强或 VLDL 输出障碍导致肝细胞堆积 TAG。诱因包括糖尿病、CCl₄、胆碱或 Met 缺乏。
脂肪酸合成：乙酰-CoA → 棕榈酸¶
| 步骤 | 反应 | 供能与位置 | 关键调控 |
|---|---|---|---|
| 乙酰-CoA 转运 | 柠檬酸穿梭：乙酰-CoA + 草酰乙酸 → 柠檬酸（线粒体）；柠檬酸裂解酶在胞质生成乙酰-CoA | 消耗 1 ATP，苹果酸酶产 NADPH | 柠檬酸本身激活乙酰-CoA 羧化酶 |
| 限速步骤 | 乙酰-CoA 羧化酶：乙酰-CoA + HCO₃⁻ + ATP → 丙二酰-CoA | 生物素依赖三功能酶 | AMPK 磷酸化抑制，柠檬酸激活，丙二酰-CoA 反馈抑制脂肪酸氧化（CPT I） |
| 伸长循环 | 脂肪酸合酶（FAS）将乙酰单元与丙二酰单元缩合并两次还原 | ACP 携带酰基，需 2 NADPH / 次 | 共 7 轮得到棕榈酸 (16:0)，随后软脂酰-ACP 硫酯酶释放 |
两条 NADPH 来源
棕榈酸合成需 14 NADPH，主要来自 磷酸戊糖途径 与 苹果酸酶（柠檬酸穿梭顺带产生）。
脂肪酸合成与 β 氧化恰好相反：位置在胞质 vs 线粒体，电子载体 NADPH vs NADH/FADH₂，ACP vs CoA，限速酶乙酰-CoA 羧化酶 vs CPT I。
延长与去饱和¶
- 延长酶：在线粒体或内质网进行，使用丙二酰-CoA 或丙二酰-ACP 逐步加二碳，NADPH 提供还原力。
- 去饱和酶：脂酰-CoA 去饱和酶位于内质网膜，需要 NADH、黄素蛋白、细胞色素 b₅；能在 Δ⁵、Δ⁶、Δ⁹ 引入双键，但动物 无法在 Δ⁹ 以外位置引双键，因此必须摄取 ω-3/ω-6。
TAG 合成与三酰甘油循环¶
- 甘油骨架：3-磷酸甘油来自糖酵解（DHAP 还原）或肝脏/肾脏的甘油激酶。肝脏也可通过“甘油异生”（丙酮酸 → DHAP → G3P）补充。
- 路径：G3P 经两次酰基转移生成磷脂酸 → 去磷酸形成二酰甘油 → 再酰化成 TAG。
- 三酰甘油循环：脂肪组织释放的游离脂肪酸多数被肝带回重新酯化，体现 TAG 合成与分解的动态平衡。胰岛素促进 TAG 合成，胰高血糖素/肾上腺素促进 HSL 分解。
胰岛素敏感性
血浆游离脂肪酸过高会降低胰岛素敏感性，噻唑烷二酮类药物通过促脂肪酸回脂肪细胞、增加 G3P 合成来改善这一情况。
磷脂与鞘脂的装配¶
| 前体 | 关键步骤 | 生成产物 |
|---|---|---|
| 磷脂酸（甘油骨架） | 与 CTP 成 CDP-二酰甘油或水解成 DAG | PI、PG、肺表面活性剂 DPG 等 |
| DAG + CDP-头基 | 头基激活后转移（如 CDP-胆碱 → PC） | PC、PE、PS（PE 可经甲基化成 PC） |
| 鞘氨醇 | Ser + 棕榈酰-CoA → 3-酮鞘氨醇 → 二氢鞘氨醇 → 神经酰胺 | 神经酰胺 + CDP-胆碱 → 鞘磷脂；神经酰胺 + 糖基 → 糖鞘脂 |
CTP-磷酸胆碱胞苷转移酶是磷脂酰胆碱合成的限速酶。肺表面活性剂的主要成分是 二棕榈酰磷脂酰胆碱。
类二十碳烷的合成¶
花生四烯酸经两条主要途径：
- 环加氧酶（COX）：生成前列腺素、前列环素、血栓烷。COX 会被阿司匹林不可逆抑制。酶本身容易失活，需要持续合成。
- 脂氧合酶（LOX）：生成白三烯，调控炎症与过敏反应。
临床关联
NSAIDs（如阿司匹林）抑制 COX，偏向抑制血栓烷 (TXA₂) 形成；哮喘患者对 LOX 产物（白三烯）更敏感，可用白三烯受体拮抗剂治疗。
胆固醇的 27 步旅程（简化版）¶
胆固醇主要在肝合成，也能在多数细胞缓慢进行。整个过程可分五段：
- 甲羟戊酸 (Mevalonate) 合成：3 乙酰-CoA → HMG-CoA → 甲羟戊酸（HMG-CoA 还原酶是限速酶）。
- 活化异戊基单元：甲羟戊酸消耗 3 ATP 生成异戊烯焦磷酸 (IPP) 和二甲烯丙基焦磷酸 (DMAPP)。
- 构建 30 碳鲨烯：IPP 与 DMAPP 逐步聚合为法呢基焦磷酸 → 角鲨烯（需 NADPH）。
- 环化：角鲨烯环化生成羊毛固醇 (lanosterol)。
- 修饰：经 19 步去甲基、移双键、还原得到胆固醇。
调控靶点
- HMG-CoA 还原酶：受 AMPK 磷酸化抑制、胰岛素激活；SREBP 控制其基因表达。洛伐他汀等他汀类药物是其竞争性抑制剂。
- 胆固醇酯合成：ACAT 在肝/肠内质网把胆固醇酯化，LCAT 在血浆 HDL 上工作。溶酶体酸性脂肪酶缺陷导致沃尔曼病或胆固醇酯沉积症。
胆固醇还是胆汁酸、甾体激素、维生素 D 的前体；昆虫以胆固醇作为必需“维生素”。
合成的总体调控¶
- 能量与激素：胰岛素促进乙酰-CoA 羧化酶去磷酸化与聚合，利于脂肪酸合成；胰高血糖素、肾上腺素通过 PKA/AMPK 抑制合成、促进氧化。
- 丙二酰-CoA：既是脂肪酸合成的原料，又是脂肪酸进入线粒体的门禁，构成“合成与分解互锁”。
- 组织优先级：肝脏在结构脂质（膜、脂蛋白）的合成上优先级高于储能 TAG，一旦营养过剩才会增加 VLDL 输出。
掌握这些环节后，肥胖、脂肪肝、他汀药物、肺表面活性剂缺乏等问题就能迅速定位到对应步骤，学习脂质代谢的闭环也随之建立。