糖异生¶

糖异生（gluconeogenesis）是以乳酸、甘油和生糖氨基酸等非糖前体合成葡萄糖的过程。它与糖酵解共用七个接近平衡的反应；己糖激酶（hexokinase，HK）／葡糖激酶（glucokinase，GCK）、磷酸果糖激酶-1（phosphofructokinase-1，PFK-1）和丙酮酸激酶所催化的三个远离平衡步骤，则由四种糖异生酶分三段绕行。每段旁路都要付出能量或水解磷酸酯，因而使净合成在热力学上可行。¹

在哺乳动物中，糖异生首先维持禁食期的血糖供应，使成熟红细胞等高度依赖葡萄糖的组织仍有底物可用；它也把不同器官输出的乳酸、甘油和含氮碳骨架重新纳入全身代谢。这个过程与糖原合成与分解在时间上重叠：餐后血糖主要来自吸收，短期禁食先有较多肝糖原分解，禁食延长后糖异生的相对贡献上升，两条通路在相当长的阶段共同维持血糖。

糖异生的生理范围¶

肝、肾的糖异生与血糖输出¶

肝脏是餐后吸收结束后维持血糖的主要器官，肾皮质近端小管也能进行完整糖异生；随禁食延长或酸负荷增加，肾脏贡献可以上升。小肠在特定营养和禁食状态下也可参与，但其定量贡献依物种、实验方法和生理条件而变。²

许多细胞能够从乳酸或氨基酸生成丙酮酸、草酰乙酸、磷酸烯醇式丙酮酸（phosphoenolpyruvate，PEP），甚至葡萄糖-6-磷酸（glucose 6-phosphate，G6P）；完整血糖输出则主要依赖肝和肾皮质的终末酶系。骨骼肌缺少足以完成血糖输出的葡萄糖-6-磷酸酶系统，肌糖原产生的 G6P 因而留在肌细胞中供糖酵解或其他支路使用。判断一个组织是否“进行糖异生”，需要区分局部合成中间物、合成 G6P 与完成净葡萄糖输出三个层次。

糖异生前体及其代谢入口¶

糖异生前体的判定标准，是其碳能进入丙酮酸、三羧酸循环中间物或丙糖磷酸，并在扣除脱羧损失后形成通向葡萄糖的净碳流。不同前体从不同节点进入，所需的区室转运、还原力和脱氮步骤也不同。

偶数链脂肪酸 \(\beta\) 氧化产生的乙酰-CoA不能在动物中净变成葡萄糖。乙酰基进入三羧酸循环时虽会暂时出现在中间物中，但每轮有两个碳以 CO\(_2\) 释放，草酰乙酸只被再生而没有净增加；丙酮酸脱氢酶反应又不能把乙酰-CoA逆转成丙酮酸。支链脂肪酸植烷酸可经 \(\alpha\) 氧化产生丙酰-CoA，却不是“典型奇数链脂肪酸”。植物、真菌和部分微生物可用乙醛酸循环保留乙酰基碳，相关差异见乙醛酸循环与寡糖代谢。³

糖酵解不可逆步骤的三段旁路¶

丙酮酸羧化与 PEP 生成¶

第一段旁路由两种酶组成。线粒体基质中的丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PC）先以三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）供能催化羧化反应，碳酸氢根（HCO\(_3^-\)）提供新加入的碳：

PC 以共价结合在赖氨酸上的生物素搬运活化的 CO\(_2\)，并以乙酰-CoA 为必需的变构激活剂。这个反应既是糖异生入口，也是补充三羧酸循环中间物的填补反应。PC 的底物为丙酮酸和 HCO\(_3^-\)，产物为草酰乙酸、二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）和 P\(_i\)；PEP 位于下一步 PEPCK 反应。⁴

草酰乙酸随后由磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）催化脱羧并接受三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）的磷酰基：

先加上的羧基在这一步离去；脱羧与磷酸化耦联，帮助生成高磷酰基转移势的 PEP。产物为 PEP、二磷酸鸟苷（guanosine diphosphate，GDP）和 CO\(_2\)，没有额外的无机磷酸（P\(_i\)）。人类有胞质型 PCK1 和线粒体型 PCK2，二者都能催化上述化学反应，相对通量随组织和代谢状态改变。⁵

FBPase-1 与 PFK-1 的相向调节¶

胞质果糖-1,6-二磷酸酶-1（fructose-1,6-bisphosphatase 1，FBPase-1；基因符号 FBP1）以水解而非 ATP 生成的方式越过 PFK-1：

一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）和果糖-2,6-二磷酸（fructose 2,6-bisphosphate，F2,6BP）抑制 FBPase-1，柠檬酸则可促进其活性。F2,6BP 同时激活相向的 PFK-1，于是一个效应物就能协调抑制糖异生、促进糖酵解；这种相反调节比让两条通路同时高速运行更节省能量。⁶

G6P 水解与游离葡萄糖输出¶

最后一段旁路把 G6P 水解成游离葡萄糖与 P\(_i\)。葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）的催化亚基 1（glucose-6-phosphatase catalytic subunit 1，G6PC1）位于内质网膜，活性位点朝向内质网腔；胞质 G6P 先由葡萄糖-6-磷酸转运蛋白 SLC37A4（glucose-6-phosphate transporter）转运入腔，产物再离开内质网，才能经质膜转运进入血液。它既是糖异生的终末步骤，也是肝、肾将糖原动员所得 G6P 变成血糖的共同出口。⁷

区室与能量计量¶

草酰乙酸运输与胞质还原力平衡¶

草酰乙酸不能自由穿过线粒体内膜。若使用胞质 PCK1，它通常先在基质中还原成苹果酸或转氨成天冬氨酸，跨膜后再生胞质草酰乙酸；若由 PCK2 在线粒体中生成 PEP，则 PEP可输出到胞质。这里的选择不仅搬运碳，也在安排 NADH：苹果酸在胞质重新氧化成草酰乙酸时生成胞质 NADH，可供 1,3-二磷酸甘油酸还原为甘油醛-3-磷酸的反应使用。⁸

以乳酸为起点时，胞质乳酸脱氢酶已经在乳酸变丙酮酸时生成 NADH，因此无需由苹果酸输出提供全部还原力；以丙氨酸为起点时，转氨反应不生成 NADH，碳与还原当量的跨膜安排便更重要。苹果酸路径兼有碳运输和胞质 NADH 补充功能；天冬氨酸路径还把碳流与氨基转移联系起来。不同前体可采用不同的碳与还原当量穿梭组合。

糖异生的能量计量¶

从两分子丙酮酸出发，常用净反应可写为

因此每合成一分子葡萄糖消耗 4 ATP、2 GTP 和 2 NADH，同时生成氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（oxidized nicotinamide adenine dinucleotide，NAD\(^+\)），其中核苷三磷酸消耗相当于六个高能磷酸键。方程中的 H\(^+\) 与 H\(_2\)O 数目会随所采用的离子化状态和生化标准转化约定变化，但碳、核苷酸磷酸和电子账本不变。糖酵解从葡萄糖到丙酮酸只净得 2 ATP；在肝脏禁食代谢中，脂肪酸氧化可提供 ATP、线粒体还原当量和激活 PC 的乙酰-CoA，而糖异生所需的胞质 NADH 还取决于前体及苹果酸等穿梭。这个区室化供给使产糖端无须依赖糖酵解驱动自给循环。⁹

不同前体的局部账本还会改变。两分子乳酸氧化成丙酮酸时同时生成两分子胞质 NADH，恰好抵偿主干所需；甘油从 DHAP进入，绕过 PC、PEPCK及部分耗能步骤；氨基酸则还要计算脱氮和尿素合成。六个高能磷酸键是从两分子丙酮酸起算的标准账本，乳酸、甘油和氨基酸前体具有各自的局部收支。

糖异生的调节与器官协作¶

糖异生通量的多层调节¶

糖异生的通量控制分布在底物到达、线粒体 ATP 与还原状态、胞质 NADH 供应、PC／PEPCK 旁路、FBPase-1、G6Pase 系统以及产物输出等多个节点。某一种酶的表达量升高只反映催化容量的一项变化，净通量还须由示踪或物质收支确认。¹⁰

肝脏 6-磷酸果糖激酶-2／果糖-2,6-二磷酸酶（6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase，PFK-2／FBPase-2）双功能蛋白在 PKA 磷酸化后偏向降解 F2,6BP，使 PFK-1 活性降低、FBPase-1 抑制解除；进食与胰岛素相关的去磷酸化通常产生相反结果。上述调节方向适用于肝型同工酶，心脏等组织的同工型可具有不同响应。PCK1、FBP1 和 G6PC1 的表达还受 cAMP 反应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）、FOXO1、糖皮质激素受体、过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α）等网络影响，时间尺度比变构调节和磷酸化更慢，具体胰岛激素背景见胰岛内分泌。¹¹

相向反应通常被互补调节，却不会在活细胞中完全降为零。PFK-1／FBPase-1或丙酮酸激酶／PC—PEPCK之间若保留有限的双向周转，称为底物循环：它消耗高能磷酸键，能提高净通量对调节信号的敏感性，并把部分能量散为热。只有在两向通量都很高而缺乏生理收益时才适合称为严重的“徒劳循环”；底物循环的范围应按具体相向酶对界定。

器官间碳氮循环¶

在科里循环（Cori cycle）中，成熟红细胞和高糖酵解组织释放乳酸，肝脏以及一定条件下的肾脏摄取乳酸并重新合成葡萄糖。外周糖酵解每分子葡萄糖净得 2 ATP，而从两分子乳酸重建葡萄糖的产糖器官要消耗六个高能磷酸键，所以全身合计净消耗四个 ATP 当量。这个循环让外周组织在无需线粒体参与的糖酵解中快速产生 ATP 并输出乳酸，再由能氧化脂肪酸的肝、肾承担乳酸清除与再产糖的能量负担。¹²

葡萄糖—丙氨酸循环还转移氮。骨骼肌把氨基转给丙酮酸形成丙氨酸，肝脏取回其碳骨架用于糖异生，并把氮导向尿素循环。肝脏因此同时承担合成葡萄糖和处置氮的能量成本。丙氨酸是多种器官间氮载体之一，长期禁食中的氨基酸供糖还受到肌肉组织损失和代谢适应的限制；氨基酸碳骨架的差异见蛋白质降解与氨基酸分解代谢。¹³

肾糖异生与酸碱平衡¶

肾皮质近端小管能够以乳酸、谷氨酰胺和甘油为前体产糖。代谢性酸负荷增加时，谷氨酰胺摄取与分解上升：谷氨酰胺先后释放铵，并形成 \(\alpha\)-酮戊二酸；铵进入尿液有助于排出酸负荷，\(\alpha\)-酮戊二酸碳则可经草酰乙酸和 PEP用于糖异生。与此同时，这套代谢有利于生成并向血液补回新的 HCO\(_3^-\)。¹⁴

肾脏酸碱效应来自谷氨酰胺分解、铵排泄、尿液缓冲和碳酸氢盐回补的耦联，实际贡献还受肾功能、酸碱状态与可用底物影响。乳酸和甘油同样能成为肾糖异生底物，却不以与谷氨酰胺相同的方式增加铵生成。

终末旁路缺陷与代谢边界¶

G6PC1 缺陷或 SLC37A4 缺陷分别破坏内质网腔内的催化步骤或 G6P 转运，造成糖原贮积病 I 型的两类分子基础。因为 G6Pase 系统同时服务于糖异生和糖原分解，受影响者即使已经动员糖原或合成 G6P，也难以完成游离葡萄糖输出。FBP1 缺陷则在禁食或感染等分解代谢状态下阻断果糖-1,6-二磷酸旁路，可出现低血糖和乳酸性酸中毒。¹⁵

这些疾病的表型取决于残余活性、组织分布、底物旁路和治疗状态。其分子病理显示，三段旁路都需要专门的糖异生酶；具体诊断与饮食处理须依临床评估和现行指南。

参考资料与延伸阅读¶

• Reactome, Gluconeogenesis。
• Alberts, B. et al., How Cells Obtain Energy from Food. Molecular Biology of the Cell。
• Jitrapakdee, S. et al., Structure, mechanism and regulation of pyruvate carboxylase. Biochemical Journal, 2008。
• Petersen, M. C., Vatner, D. F. & Shulman, G. I., Regulation of hepatic glucose metabolism in health and disease. Nature Reviews Endocrinology, 2017。
• Verissimo, T. et al., Gluconeogenesis in the kidney: in health and in chronic kidney disease. Journal of Nephrology, 2023。
• Curthoys, N. P. & Moe, O. W., Proximal tubule function and response to acidosis. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2014。
• GeneReviews, Glycogen Storage Disease Type I；Fructose-1,6-Bisphosphatase 1 Deficiency。