氨基酸及其衍生物的合成¶

二十种常见氨基酸由少数中心代谢前体展开成若干共享早期步骤的合成家族。细胞先从糖酵解、磷酸戊糖途径和三羧酸循环取出碳骨架，再把无机氮、谷氨酸的 \(\alpha\)-氨基或谷氨酰胺的酰胺氮接到这些骨架上；硫、一碳单位和还原力随后参与侧链的进一步建造。由同一前体分出的几种氨基酸常共用早期反应，因此一条支路的产物也能反过来调节共同入口。¹

合成能力随物种、年龄和生理状态而变。植物和许多微生物能够从无机氮和中心代谢物合成全部常见蛋白质氨基酸，人类则缺少若干长而分支复杂的路线。生长、妊娠、创伤或某个前体受限时，平时可以合成的氨基酸仍可能成为条件性必需。因此，“必需”描述的是特定生物在特定条件下对膳食来源的依赖。

氨基酸还是许多含氮小分子的起点。谷氨酸、酪氨酸和色氨酸可形成不同神经递质；甘氨酸参与血红素与肌酸合成，精氨酸既贡献肌酸的脒基又是合成一氧化氮的底物，酪氨酸还通向黑色素，甲硫氨酸则经S-腺苷甲硫氨酸提供活化甲基。终产物通量同时取决于前体供应、下游酶、共底物和组织表达，追踪时需要分别确认碳氮来源与实际受调节步骤。

氨基酸合成能力的物种与生理差异¶

健康成人必须从膳食获得 His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Thr、Trp 和 Val。这九种不可缺少氨基酸所需的碳骨架合成路线在人类中不完整；Tyr 可以由 Phe 羟化形成，Cys 的碳骨架来自 Ser而硫来自 Met，所以 Tyr 和 Cys 的供应又分别依赖两种必需氨基酸。Arg、Gln、Gly、Pro 等在正常成人中通常可合成，却可能在快速生长或强烈分解代谢中供不应求，称为条件性必需氨基酸。²

从中心代谢物看，常见的合成关系可以压缩为六组前体家族。这个分组描述碳骨架的起点，各物种保留的下游路线并不相同。表中氨基酸使用通行三字母代码，完整名称与结构见氨基酸；PEP表示磷酸烯醇式丙酮酸，PRPP表示5-磷酸核糖-1-焦磷酸。

同一氨基酸也可能由不同路线生成。植物和多数细菌经天冬氨酸半醛、二氨基庚二酸合成 Lys，真菌则常从 \(\alpha\)-酮戊二酸走 \(\alpha\)-氨基己二酸路线；Phe、Tyr在不同植物和细菌中也可分别经苯丙酮酸或 arogenate 中间体形成。前体家族的具体成员和反应序列具有物种差异。³

无机氮同化与氨基供体体系¶

铵离子要成为有机氮，通常先进入谷氨酰胺（Gln）或谷氨酸（Glu）。谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）用三磷酸腺苷（ATP）把NH\(_4^+\)固定到Glu侧链，先形成活化的\(\gamma\)-谷氨酰磷酸，再由氨取代磷酸生成Gln：

在许多植物和微生物中，谷氨酸合酶（glutamate synthase，GOGAT）再把Gln的酰胺氮交给\(\alpha\)-酮戊二酸，形成两分子Glu。不同GOGAT可使用还原型铁氧还蛋白或还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（磷酸）[NAD(P)H]；把GS和GOGAT相加，净结果是消耗ATP和还原力，把一份无机氮固定为Glu。这个高亲和力入口在氮浓度较低时尤其重要，也把氮同化直接接到碳代谢的\(\alpha\)-酮戊二酸节点。⁴

谷氨酸脱氢酶也能催化\(\alpha\)-酮戊二酸的还原胺化，但方向和生理权重依酶型、底物浓度及能量状态而变。GS／GOGAT是植物和微生物的重要无机氮同化体系；哺乳动物主要依靠谷氨酰胺合成酶（GLUL）、可逆的谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）和器官间氮交换，人体GLUL更多承担局部铵固定、氮运输和生物合成供氮。⁵

Glu形成后，氨基转移酶把它的\(\alpha\)-氨基分配给其他酮酸。丙酮酸接受氨基生成丙氨酸（Ala），草酰乙酸接受氨基生成天冬氨酸（Asp）；磷酸吡哆醛／磷酸吡哆胺（PLP／PMP）机制与分解方向相同，细胞中的底物、产物和通量则决定净方向，详见蛋白质降解与氨基酸分解代谢。Gln作为酰胺氮供体参与天冬酰胺（Asn）、核苷酸、氨基糖和多种辅因子合成。人天冬酰胺合成酶（ASNS）催化

一些细菌另有直接使用游离氨的天冬酰胺合成酶A；它与使用Gln酰胺氮的ASNS属于不同酶型。⁶

氨甲酰磷酸也是含氮合成的分流点。哺乳动物线粒体氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1）直接使用NH\(_4^+\)，生成的氨甲酰磷酸进入尿素循环；胞质多功能蛋白CAD中的氨甲酰磷酸合成酶2（CPS2）使用Gln的酰胺氮，产物进入嘧啶合成。二者都消耗两分子ATP，却在区室、氮源、调节和代谢目的上不同，分别把氮流导向尿素循环和嘧啶合成。

氨基酸合成的前体家族¶

谷氨酸家族及脯氨酸—鸟氨酸—精氨酸网络¶

Glu经ATP依赖的\(\gamma\)-谷氨酰磷酸和NADPH依赖还原，形成谷氨酸-5-半醛；它与1-吡咯啉-5-羧酸（P5C）自发互变，P5C再被还原为脯氨酸（Pro）。在人体中，ALDH18A1编码的P5C合成酶把前两种活性连接在同一多功能蛋白上，吡咯啉-5-羧酸还原酶（PYCR）同工酶完成末端还原。鸟氨酸氨基转移酶还可在P5C与鸟氨酸（Orn）之间建立可逆联系，因此Pro、Glu、Orn和精氨酸（Arg）由P5C与转氨反应连接成共享碳氮的网络。⁷

植物和微生物通常以乙酰化中间体保护谷氨酸的 \(\alpha\)-氨基，再逐步形成鸟氨酸并进入 Arg合成。人体的 Arg供应更多依赖肠—肾轴：肠道由 Gln、Glu或 Pro形成瓜氨酸，肾脏再经 ASS1和 ASL净生成 Arg；肝尿素循环中的 Arg大多立即被 ARG1水解，所以“尿素循环会合成精氨酸”只有在说明区室和组织净通量后才成立。

天冬氨酸与丙酮酸前体家族¶

Asp经天冬氨酸激酶磷酸化并还原为天冬氨酸半醛后，在植物和细菌中分成赖氨酸（Lys）支路与高丝氨酸支路；高丝氨酸再通向苏氨酸（Thr）和甲硫氨酸（Met），Thr脱氨形成\(\alpha\)-酮丁酸后可进入异亮氨酸（Ile）合成。丙酮酸家族的缬氨酸（Val）与亮氨酸（Leu）则由乙酰羟酸合酶（AHAS，也称乙酰乳酸合酶）起步。AHAS使用硫胺素二磷酸（ThDP），把两分子丙酮酸缩合为乙酰乳酸，或把丙酮酸与\(\alpha\)-酮丁酸缩合为乙酰羟基丁酸；后续共享异构还原和脱水步骤，再经转氨形成Val或Ile，Leu从Val支路中间物进一步延伸。⁸

Ile 的 \(\alpha\)-酮丁酸部分来自 Thr，另一部分碳来自丙酮酸，因此同时连接天冬氨酸和丙酮酸前体家族。人体不保留 AHAS及后续支链氨基酸合成酶，这也是相应酶成为除草剂和抗微生物靶点、却不直接阻断人类同源通路的基础。

3-磷酸甘油酸家族与硫代谢¶

丝氨酸（Ser）的磷酸化合成路线从糖酵解中间物3-磷酸甘油酸开始：3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）用NAD\(^+\)氧化生成3-磷酸羟基丙酮酸，磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）从Glu转入氨基，磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）水解磷酸酯得到Ser。丝氨酸羟甲基转移酶随后把Ser的羟甲基交给四氢叶酸（THF），生成甘氨酸（Gly）和5,10-亚甲基-THF。这个可逆反应把氨基酸供应、核苷酸合成和细胞的一碳状态接在一起；叶酸载体化学见维生素与辅酶。⁹

人体半胱氨酸（Cys）合成把Ser的碳骨架与Met来源的硫汇合：同型半胱氨酸先由胱硫醚\(\beta\)-合酶（CBS）与Ser缩合为胱硫醚，随后由胱硫醚\(\gamma\)-裂解酶（CGL）裂解形成Cys、\(\alpha\)-酮丁酸和NH\(_4^+\)。两步都依赖PLP。人体转硫途径是由Met向Cys的单向硫流，并且缺少从硫酸盐制造还原硫的能力；植物和微生物则能同化硫酸盐，再把硫接入O-乙酰丝氨酸等受体。因此，人体合成Cys仍依赖膳食Met提供硫。¹⁰

莽草酸途径、芳香族氨基酸与组氨酸¶

植物、真菌和许多细菌把PEP与4-磷酸赤藓糖缩合，经过莽草酸途径形成分支酸。分支酸是芳香族代谢的共同分叉点：一支经预苯酸或arogenate形成苯丙氨酸（Phe）与酪氨酸（Tyr），另一支生成邻氨基苯甲酸，再与PRPP和Ser提供的片段组装色氨酸（Trp）。不同类群和物种在末端中间体、同工酶与区室上有明显差异，具体酶系可经预苯酸或arogenate等不同中间体形成Phe和Tyr。动物缺少完整莽草酸路线；人体Tyr由Phe羟化形成，仍依赖膳食提供芳香族碳骨架。¹¹

His合成另从 PRPP开始。ATP贡献咪唑环的一部分原子，Gln提供一个环氮，Glu在末端转氨中提供 \(\alpha\)-氨基；中途释放的 AICAR又回到嘌呤合成网络。细菌中首个专一步骤由 ATP磷酸核糖基转移酶 HisG催化，并受到 His反馈抑制；完整路径耗能较高，还常由操纵子表达和衰减机制共同控制。His 合成同时连接 PRPP、ATP、Gln、Glu 和嘌呤合成中间物 AICAR。¹²

分支合成通路的反馈调节¶

合成路线消耗 ATP、NAD(P)H和中心代谢碳，因此许多微生物让终产物抑制通向自身的第一专一反应。分支网络还可使用受不同终产物抑制的同工酶：例如肠杆菌的多种天冬氨酸激酶分别响应 Lys或 Thr，芳香族入口的 DAHP合酶同工酶可分别受 Phe、Tyr或 Trp调节。某些假单胞菌只有一类天冬氨酸激酶，需要 Lys和 Thr协同抑制；协同反馈、累积反馈和同工酶调节的组合因物种而异。¹³

酶量也会随氨基酸供应改变。细菌的转录衰减可用前导肽翻译速度读取相应氨酰-tRNA是否充足，从而改变下游合成基因的转录终止；严格反应和全局氮调控则把多条路线与碳源、能量和生长速率连接起来。人体氨基酸供给主要由底物、组织交换、激素和分布式基因表达调节。

氨基酸衍生物的合成网络¶

S-腺苷甲硫氨酸与谷胱甘肽代谢¶

甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT）把Met和ATP转为S-腺苷甲硫氨酸（SAM），同时生成无机磷酸（P\(_i\)）和焦磷酸（PP\(_i\)）。硫原子上的正电荷使相邻甲基易被亲核试剂取代，SAM因而能把甲基交给DNA、核糖核酸（RNA）、蛋白质、脂质及小分子。产物S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）经水解生成同型半胱氨酸；后者可由5-甲基-THF／维生素B\(_{12}\)依赖反应再甲基化为Met，也可进入转硫途径形成Cys。SAM兼具甲基供体、氨丙基供体和自由基反应辅因子等功能。¹⁴

谷胱甘肽（GSH）由Glu、Cys和Gly组成，第一个肽键连接Glu侧链\(\gamma\)-羧基与Cys氨基，因而由专门的非核糖体酶促反应形成。谷氨酸—半胱氨酸连接酶（GCL）消耗ATP形成\(\gamma\)-Glu-Cys，谷胱甘肽合成酶（GSS）再消耗一分子ATP接入Gly。Cys供应和GCL活性常对通量有重要限制；GSH随后作为过氧化物还原、亲电物缀合和蛋白巯基稳态的底物，并由NADPH支持的还原系统循环再生。¹⁵

膜表面 \(\gamma\)-谷氨酰转肽酶参与细胞外 GSH分解和 Cys-Gly等含硫组分的回收，各类氨基酸的跨膜摄取则由相应转运蛋白直接承担。GSH代谢与氨基酸转运由此相互联系，但分属不同的反应与运输环节。

肌酸与血红素的跨器官合成¶

肌酸合成先由甘氨酸脒基转移酶（GATM）把Arg的脒基转给Gly，生成胍基乙酸和Orn；胍基乙酸甲基转移酶（GAMT）再用SAM甲基化胍基乙酸，生成肌酸与SAH。合成主要分布在肾、肝等组织，肌酸经肌酸转运体SLC6A8进入骨骼肌和脑后，由肌酸激酶与ATP可逆形成磷酸肌酸。原子来源、两步合成、器官交换和转运共同决定组织肌酸供应。¹⁶

人体血红素合成从线粒体内的Gly与琥珀酰-CoA缩合开始，5-氨基乙酰丙酸合酶1或红系特异的同工酶2（ALAS1／ALAS2）以PLP为辅酶形成5-氨基乙酰丙酸（ALA）。中间四步在胞质组装吡咯并形成粪卟啉原III，后三步回到线粒体，最终由亚铁螯合酶把Fe\(^{2+}\)插入原卟啉IX。不同酶受阻会积累不同中间物，卟啉病因而是一组分子位置不同的疾病。¹⁷

这些色素和辅基可按大环结构与金属中心比较：血红素是铁卟啉；叶绿素含镁，其大环属于经还原修饰的 chlorin家族；维生素 B\(_{12}\)具有含钴的 corrin环；血蓝蛋白则以蛋白质中的双铜中心结合氧。

一氧化氮与多胺合成¶

一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）把Arg逐步氧化为瓜氨酸和一氧化氮（NO），电子从NADPH依次经过FAD、黄素单核苷酸（FMN）与血红素，BH\(_4\)参与催化并帮助维持有效耦联。NOS1和NOS3通常受Ca\(^{2+}\)—钙调蛋白动态调节，NOS2则主要由表达诱导并能在较低Ca\(^{2+}\)下保持紧密的钙调蛋白结合。NO可由神经、血管内皮和免疫等多类细胞产生；作为短寿命自由基信号，其作用取决于生成位置、扩散距离和清除速度。¹⁸

Orn经 PLP依赖的鸟氨酸脱羧酶形成腐胺。SAM先被脱羧，生成的脱羧 SAM依次提供氨丙基，把腐胺转为亚精胺，再转为精胺；每次转移同时释放 5′-甲硫腺苷。鸟氨酸脱羧酶周转快、调节严密，多胺还通过分解、互变、转运与回收维持稳态。因此多胺合成同时消耗 Arg网络和 Met／SAM网络的资源。¹⁹

神经递质、激素与色素合成¶

这些路线的首步加氧酶常决定组织中可进入通路的通量。酪氨酸羟化酶与苯丙氨酸羟化酶虽然都使用BH\(_4\)，却是底物、组织和调节不同的酶；色氨酸进入犬尿氨酸、蛋白质合成与5-羟色胺合成之间也存在竞争。囊泡装载、释放、降解和受体信号见神经与内分泌相应页面。²⁰

甲状腺激素由甲状腺球蛋白 Tyr残基的碘化与偶联形成。甲状腺滤泡腔内，Tyr残基先由甲状腺过氧化物酶体系碘化为 MIT和 DIT，再在同一蛋白上氧化偶联形成 T\(_3\)或 T\(_4\)残基；蛋白内吞和溶酶体水解后才释放激素。完整的碘摄取、促甲状腺激素调节与反馈见甲状腺内分泌。²¹

黑色素合成发生在黑素细胞的黑素体。含铜酪氨酸酶催化 Tyr羟化及 L-DOPA氧化，形成多巴醌；随后在 Cys供应、pH、氧化还原环境和多种结构蛋白影响下分流为真黑素或褐黑素。眼皮肤白化病具有遗传异质性：TYR缺陷可直接降低酪氨酸酶活性，OCA2、TYRP1、SLC45A2等缺陷则从黑素体环境或后续反应影响色素形成。白化病因此属于合成和细胞器生物发生异常，不应放在 Phe／Tyr分解病表中，也不能等同于单一“酪氨酸酶缺乏”。²²

非核糖体肽与 D-氨基酸合成¶

短杆菌肽、环孢素和许多微生物天然产物由非核糖体肽合成酶（NRPS）模块装配，其合成不依赖信使RNA（mRNA）模板的密码子读取。腺苷化结构域先用ATP把选定羧酸活化为氨酰-AMP，随后把它转移到载体蛋白的4′-磷酸泛酰巯基乙胺臂形成硫酯；缩合结构域在相邻载体之间形成肽键，终止模块再水解、还原或环化释放产物。基本的腺苷化—硫醇化—缩合（A—T—C）组织会有大量变体，也能选取非蛋白质氨基酸、脂肪酸或经过修饰的单体。²³

D-氨基酸可由多种反应建立。细菌丙氨酸消旋酶使用 PLP，谷氨酸消旋酶则不依赖 PLP；专门的消旋酶、NRPS中的差向异构化结构域以及某些立体专一转氨反应也能形成 D构型。D-Ala和 D-Glu是细菌肽聚糖的常见组分，一些细菌还在稳定期释放 D-Met、D-Leu等分子并影响细胞壁重塑。人类也存在 D-Ser等具有信号功能的 D-氨基酸及其代谢酶。²⁴

营养输入、合成通量与疾病解释的层级¶

膳食蛋白的消化、不同氨基酸转运体及肠上皮吸收见消化与吸收。实际吸收取决于肠段、腔内浓度、钠或质子耦联、肽转运和基底侧输出，涉及多类具有重叠底物谱的转运系统。摄入氮与排出氮之差能够描述全身净蛋白收支；具体合成通路的方向还需结合能量摄入、疾病状态和相应代谢测量判断。

氨基酸或衍生物缺陷的筛查、危象处理、药物和膳食治疗属于高风险临床内容，须依据现行指南和个体状况，相关边界见糖与能量代谢紊乱。理解疾病时应同时追踪上游积累、下游缺乏、旁路产物和组织特异性，单个异常浓度不足以推出全部症状。

参考资料与延伸阅读¶

• Nelson, D. L. & Cox, M. M. Lehninger Principles of Biochemistry, 8th ed.，氨基酸生物合成、含氮分子与通路调节章节。
• Berg, J. M., Tymoczko, J. L. & Stryer, L. Biochemistry, 5th ed.，氨基酸生物合成章节。
• Reactome, Metabolism of amino acids and derivatives，人类可合成氨基酸及其衍生物的区室化通路入口。
• Guedes et al., Amino acids biosynthesis and nitrogen assimilation pathways，氮同化、前体家族及真核路线丢失的比较基因组综述。
• Amorim Franco & Blanchard, Bacterial Branched-Chain Amino Acid Biosynthesis，细菌支链氨基酸酶系、机制和调节综述。